MIT 研究揭示弹性蛋白原结构,或成破解遗传病“金钥匙”

生物医学
MIT 研究揭示弹性蛋白原结构,或成破解遗传病“金钥匙”
麻省理工科技评论 2018年7月4日

2018年7月4日

如今,研究人员第一次破解了这个复杂分子的分子结构,同时获知了各种遗传疾病中这种蛋白可能发生的各种细微结构错误。
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如今,研究人员第一次破解了这个复杂分子的分子结构,同时获知了各种遗传疾病中这种蛋白可能发生的各种细微结构错误。

生物组织能够终生保持可扩张、缩小、伸长、弯曲的延展性,都要归功于一种名为弹性蛋白原(tropoelastin)的蛋白质分子。值得注意的是,这种分子可以伸长到自身长度的 8 倍,并且一直保有恢复到原本大小的能力。如今,研究人员第一次破解了这个复杂分子的分子结构,同时获知了各种遗传疾病中这种蛋白可能发生的各种细微结构错误。

弹性蛋白原是弹性蛋白(elastin)的前体分子,它与微原纤维(microfibril)组成的结构,是皮肤、肺和血管等组织具有弹性的关键。但这种分子结构复杂,由 698 个氨基酸组成,有非常多的无序区域,因此,解开它的结构是科学界面临的一个重大挑战。如今这一挑战已经由一支研究团队解决,他们结合分子建模和实验观察,构建了具体到每一个原子的分子结构图像。这一研究成果论文发表在了本周的《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences),作者包括麻省理工学院土木与环境工程学院工程学 Jerry McAfee 教授 Markus Buehler、麻省理工学院博士后 Anna Tarakanova,以及其他三名来自悉尼大学及曼彻斯特大学的研究人员。

“弹性蛋白原的结构一直难以搞清楚,”Tarakanova 说。传统的表征方法不足以破解这个分子的结构,“因为它很大、无序,并且会动态变化。”但是,这个研究团队使用的计算机建模和实验观察结合的方法“让我们能够预测出分子的完全原子化结构,”她说。这项研究同时表明,控制弹性蛋白原形成的单个基因中,特定的致病突变是如何改变分子的刚性和动态反应的,这最终将有助于设计治疗或应对这些疾病的方案。其他一些由研究人员诱导的、不与任何已知的自然发生的突变相对应生物“人工”突变,可以用来更好地理解受该突变影响的基因具体部分的功能。

“我们对探测分子的某个特定区域以及了解该区域的功能非常感兴趣,”Tarakanova 说。“除了使组织具有弹性外,这种分子在细胞信号、细胞粘附中起着关键作用,并能影响由该分子内部的特定序列相互作用所驱动的细胞程序。”这项研究还考察了与已知疾病相关的突变引起的弹性蛋白原分子的具体变化,如症状为皮肤松散、缺乏弹性的皮肤松弛症。“我们发现,与这种疾病相关的点突变会导致这种已证实相关的分子发生变化——这种疾病的发病机制实际上源自分子尺度上(的变化),”她说。

“了解这种分子的结构不仅对于相关疾病而言很重要,”Buehler 说,“还能使我们将从这种生物材料中得到的知识转化为聚合物合成,设计得到的聚合物或许能满足某些工程需求。针对某些期望的属性,若能够实现设计出有序和无序的平衡,可能会打开一扇新材料设计领域的大门。”他们用来破解弹性蛋白原分子结构的方法基于分子动力学建模和仿真。虽然这种方法已经被用于研究更简单的分子结构,但她说,“这是第一次证明这种方法可以用于高度无序、如弹性蛋白原尺寸大小的分子,并且根据实验数据对结果进行了充分验证。”

这种方法同时也结合了检测“分子的全局结构,考虑满足分子结构必须适应的大致结构”。随后,他们仔细地观察了分子局部的二级结构,这些结构是科学文献中大量实验数据中挑选出来的。“局部结构和全局结构的关系给我们提供了实验中的一个对照角度,”能够验证他们的发现,她说。他们使用的技术可以应用于研究其他大的、复杂的分子,她补充道。“大致而言,我认为这种方法适用于高度混乱的大分子——据估计,你体内一半的蛋白质含有高度无序的区域。这是一个非常强大的理论框架,可以用来研究许多种(生物)系统。”

“内部结构无序的蛋白质在许多生物过程中扮演着重要的角色,从生物矿化到组织弹性,”德国马克斯普朗克胶体和界面研究所的主管 Peter Fratzl 教授说,他未参与这项研究。“无序的蛋白质与周围环境相互作用时发生的相应结构变化仅能维持很短时间。这样的结构在实验和数字建模上都很难进行研究,因为实现这么大的目标,计算次数是令人望而却步的。”Fratzl 对这项研究补充评价道:“这项研究表明,加速采样分子动力学算法标志着一种用来描述这些分子行为实际方法。对弹力蛋白这种细胞外基质重要成分及其几种突变的研究,作为这种算法概念的证据,给出了具有说服力的结论。”

匹兹堡大学的人类遗传学副教授 Zsolt Urban 同样未参与这项工作,他说:“弹性蛋白对于血管、心脏瓣膜和肺等有弹性的器官是必需的。”然而到目前为止,弹性蛋白原的完整结构还不为人知。Tarakanova 和她的同事们现在已经解决了在原子的分辨率下的弹性蛋白原的结构。“这是一个了不起的壮举,因为弹性蛋白原由超过 8000 个原子组成。”

Urban 说:“弹性蛋白可以在人一生中一直存活,大约 75 年,并且能够承受数十亿次的拉伸和回弹。”有关弹性蛋白的一个关键问题是它的非凡材料特性,如延展性、超长寿命和耐久性。这项研究为回答这个有趣的问题提供了一个起点。

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