日本科学家再下一城:启动世界首例干细胞治疗帕金森人体试验

生物医学
日本科学家再下一城:启动世界首例干细胞治疗帕金森人体试验
麻省理工科技评论 2018年8月6日

2018年8月6日

研究者希望通过向患者大脑植入“重编程”获得的神经前体细胞,来治愈由于神经细胞大面积死亡导致的神经退行性疾病。这是目前全球首例将 iPS 细胞应用于治疗帕金森氏病的临床试验,也是全球第三例诱导多能干细胞的临床试验。
诱导多能干细胞
研究者希望通过向患者大脑植入“重编程”获得的神经前体细胞,来治愈由于神经细胞大面积死亡导致的神经退行性疾病。这是目前全球首例将 iPS 细胞应用于治疗帕金森氏病的临床试验,也是全球第三例诱导多能干细胞的临床试验。

一直以来,在诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPS Cells)的研究及临床试验中,日本科学家都独占鳌头,处于世界领先水平。继 5 月 16 日,日本卫生部为 iPS 细胞的临床应用大开绿灯,批准将其用于心脏衰竭的临床试验之后,近日,他们更是再下一城。7 月 30 日,日本政府批准启动了又一项临床试验:将 iPS 细胞用于帕金森氏病的治疗。

研究者希望通过向患者大脑植入“重编程”获得的神经前体细胞,来治愈由于神经细胞大面积死亡导致的神经退行性疾病。这是目前全球首例将 iPS 细胞应用于治疗帕金森氏病的临床试验,也是全球第三例诱导多能干细胞的临床试验。

该研究项目由日本京都大学(Kyoto University)iPS 细胞研究与应用中心神经外科专家 Jun Takahashi 主导,并与京都大学医院合作完成。项目共计划招募 7 名药物治疗效果不佳的帕金森患者,实验中,研究者将会向受试者脑部注射约 500 万个细胞,并伴随 2 年的跟踪观察。而在此之前,该研究团队已成功在动物模型上完成实验,治疗效果显著且两年内没有出现异常或癌变,相关动物实验的细节发表在 2017 年 8 月 30 日的 Nature 杂志上。

值得注意的是,本次用于临床治疗的 iPS 细胞均由健康捐献者的细胞诱导而来,而并不是来自患者本身。换言之,此次采用的 iPS 细胞可以称之为“即用型”,对于患者而言不仅可以缩短治疗时间,更可以降低成本,同时相较于胚胎干细胞,也会有更少的伦理问题。

目前患者招募已于 7 月 30 日下午 5 时展开,相关的招募信息已于网上公示 (http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/ips-pd.html)日本的研究者们也正在试图寻求方法,将该治疗纳入国家健康保险中。



棘手的帕金森病


帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种慢性中枢神经系统退化疾病,主要影响运动神经系统。早期主要表现为颤抖、肢体僵硬、运动功能减退和步态异常等,严重时甚至引起认知障碍,且病症通常随时间表现为渐进式过程。帕金森病主要的病因是由于中脑黑质细胞死亡,使患者相关脑区分泌的多巴胺不足。

多巴胺(dopamine),是一种脑内分泌的神经递质,是神经元之间传递信号的化学媒介。这种物质与大脑情绪、感觉的传递,以及成瘾机制都有密切的联系。同时,多巴胺的不足或失调也会导致肌肉能力失控,如手脚不自主的颤动。

日本科学家再下一城:启动世界首例干细胞治疗帕金森人体试验

图|帕金森病的典型症状

目前,全球约有 1000 万人正在遭受帕金森病的侵袭,其中大多数患者集中在 60 岁以上的群体中。在中国,60 岁以上的老年人中约有 1% 的人患有帕金森,而 70 岁以上的则为 3-5%。

随着人们平均寿命的延长,目前帕金森病已经成为继肿瘤、心脑血管疾病之后,中老年人面临的第三大“杀手”。预计到 2030 年,中国的帕金森患者数量将达到 500 万。

目前对于帕金森的治疗手段主要集中在药物和手术两种。而最广泛试用的药物就是 L-多巴,当患者处于症状较强阶段时,可以采用 L-多巴缓解症状。在特定神经元中,L-多巴会被转化为多巴胺,进而缓解患者由于多巴胺分泌不足而导致的运动异常。但 L-多巴使用剂量难以把握,常会引起异动症、关节僵硬等副作用,同时具有成瘾性,大多数患者必须终生服用。

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当药物也无法控制症状时,则需要考虑使用脑深层刺激手术。通过手术向脑中植入电极,并通过脑部节律器发出规律的电信号,用以调节脑部活动信息,控制运动症状。但很遗憾,这种方法并非对每个患者都有效,更重要的是,这些手段只能缓解症状,但都不能根治疾病。



帕金森患者的希望


已存在的治疗思路显然并不太奏效,研究者开始了新的探索。那既然帕金森病的原因是神经细胞死亡,进而导致多巴胺分泌不足,那是否可以简单粗暴的理解为“缺啥补啥”,将缺失的神经细胞补回来呢?

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图|由 iPS 细胞分化而来的神经细胞

解决这个设想需要面临的第一个问题是:神经细胞从何而来,近年来飞速发展的细胞“重编程”技术则为之提供了途径。

顾名思义,细胞“重编程”即是将哺乳动物成体细胞经转入转录因子等手段脱分化形成多能干细胞的过程。2006 年日本科学家山中伸弥(Shinya Yamanaka)首次采用反转录病毒载体将 Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4 四种转录因子基因转入成体细胞将其“重编程”,转化为类似于胚胎干细胞的多能干细胞,其本人也因此项技术于 2012 年获诺贝尔生理医学奖。

一般来说,这些获得的多能干细胞可以经过诱导,分化成为任何想要的细胞类型,并应用于器官再生或医药研发领域。

解决了细胞来源,接下来就需要等待临床试验的展开。“近期我们将与京都大学医院沟通协调,力求尽快将这种治疗方法带给广大患者,”山中伸弥作为京都大学(Kyoto University)iPS 细胞研究与应用中心主任向媒体透露消息。

目前患者招募已于 7 月 30 日下午 5 时展开,初期项目将共招募 7 名帕金森患者受试,要求受试者均居住于日本且有日本保险。本次临床试验具体将从本周三(8 月 1 日)开始,时间约为两年。

在手术中,外科医生将会在受试者头骨上钻两个小孔,并向特定的大脑区域注射约 500 万个可以发育成神经元并产生多巴胺的多巴胺能祖细胞。由于此次临床试验中的 iPS 细胞并非来自患者本身,为避免免疫排斥反应,受试者同时需要注射免疫抑制剂(tacrolimus)。



日本—iPS细胞研究的引领者


事实上这并非是日本的首例 iPS 细胞临床试验。

早在 2014 年,日本理化研究所发育生物学中心干细胞研究学者 Masayo Takahashi 就领导了全球首例 iPS 细胞移植手术,他们利用 iPS 细胞培育出视网膜色素上皮细胞层,移植到了一名 70 多岁的老年黄斑变性女患者的右眼中,用以代替损伤的眼部组织。

今年 5 月,日本卫生部批准 iPS 细胞应用于心脏衰竭的临床试验。此项临床试验由来自大阪大学(Osaka University)的心脏外科医生 Yoshiki Sawa 带领,手术中,医生将向患者心脏表层植入一层人工培育生成的心肌细胞(约 0.1 毫米),植入的细胞可以通过分泌蛋白质等物质来帮助血管生长和心脏功能改善。

日本科学家再下一城:启动世界首例干细胞治疗帕金森人体试验

而此次临床试验的批准通过,不仅意味着日本科学家在 iPS 细胞的研究及应用上再下一城,也为数以千万的帕金森患者带来了希望。“如果 iPS 细胞疗法能被成功建立,那么广大患者在与病魔的抗争中就多了一条路可以走,”这是一位女性帕金森患者获知该临床试验批准时的感慨,而如今,她已经在这条路上走了十年。

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