原料药“毒素门”发酵:华海被FDA谴责,欧盟认定其未遵守GMP规范

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原料药“毒素门”发酵:华海被FDA谴责,欧盟认定其未遵守GMP规范
麻省理工科技评论 2018年9月29日

2018年9月29日

9 月 28 日,美国 FDA 发布警示函,暂时禁止中国华海药业生产的所有原料药及使用其原料药生产的制剂产品进入美国市场。截止报道之前,华海药业官方并没有做出相关回应。
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9 月 28 日,美国 FDA 发布警示函,暂时禁止中国华海药业生产的所有原料药及使用其原料药生产的制剂产品进入美国市场。截止报道之前,华海药业官方并没有做出相关回应。

9 月 28 日,美国 FDA 发布警示函,暂时禁止中国华海药业生产的所有原料药及使用其原料药生产的制剂产品进入美国市场。截止报道之前,华海药业官方并没有做出相关回应。

在美国 FDA 对华海药业发出进口禁令警报的同时,欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)28 日亦发布公告称,由于华海药业位于浙江临海川南的工厂在缬沙坦生产过程中,并未能够很好地遵守 GMP 相关规定,因此该生产基地生产的缬沙坦原料药将被禁止进入欧盟。同时, EMA 也在考虑对华海药业临海川南工厂生产的其他产品采取行动。

上月,FDA 检查了浙江华海制药公司,出具的 483 表(现场检查报告)结果直指生产变更核心。

随着缬沙坦内发现疑似致癌杂质事件的发酵,上月,FDA 观察员对中国 API 制造商——华海公司的工厂进行了为期两周的检查。

(来源:FDA官网)

算上去年的检查,观察员已进驻该工厂两次,但此次入驻首次涉及到了华海制药(ZHP)生产技术变更的核心部分。之前,人们曾怀疑,正是这些技术变更产生了疑似致癌杂质,从而导致了缬沙坦的全球召回。

9 月 21 日,FDA 发布了经高度修订的 483 表,披露了对华海制药的 11 项观察结果。FDA 批评该公司管理层在进行工艺变更前未经彻底测试。同时,该报告还记录,API 生产工艺的变更发生在 2011 年,这比之前公告的要早得多。

报告显示,华海未执行正式风险评估以“评价改变你们已验证生产工艺对中间体和 API 质量的潜在影响”,同时,也没有关于此议题的文件记录。

该公司确实利用一家外部公司“进行实验室规模研究项目,并利用该项目结果来验证商业规模的变化”。而其余 10 项观察结果则多数提到了流程变革,称其没有进行足够的调查或佐证文档不够。

报告称,在 2016 和 2017 两年间,该工厂共发现 17 个批次的产品存在杂质不合规问题,并将其中的 13 个批次归为实验误差、5 个批次归为生产失误,此外还认为两个批次同时存在两种误差。华海公司对以上 17 个批次均进行了重新生产。

上个月 FDA 承认,的确是美国一家制药商率先意识在中国原料商所供的缬沙坦 API 中发现了潜在危险杂质。在调查过程中,FDA 发现了一些之前未发现的事:生产条件的改变可能会导致 API 中出现 N-二甲基亚硝胺杂质(NDMA)。此前,FDA 曾两次检查该企业并出具 483 表,却没有质疑其工艺的变化。

这一发现导致全球近一半市场上的所有缬沙坦产品都需要召回,但 FDA 表示,患者仍可以找到其他生产商生产的未染污产品。同时,FDA 宣布,虽然华海生产的缬沙坦 API 中仅存在微量的 NDMA,但他们还是不能接受。

监管部门也开始研究缬沙坦所含“遗传毒性杂质”的化学类别,并在上周声称,在Torrent Pharmaceuticals 公司出售的三批降压药缬沙坦中,发现了第二种意料之外的致癌杂质。监管机构称,最新发现的杂质是 N-亚硝基二乙胺(NDEA),该杂质是对动物的致癌作用已经确定,并疑似对人体也具有致癌性。受测产品上月已被 Torrent 召回。

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