首例人造单染色体真核细胞诞生,中国科学家谈如何冲击世界难题

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首例人造单染色体真核细胞诞生,中国科学家谈如何冲击世界难题
麻省理工科技评论 2018年11月5日

2018年11月5日

2018 年 8 月,中国科学家在 Nature 杂志上在线发表了一项重要成果:首次人工创建了单条染色体的真核细胞
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2018 年 8 月,中国科学家在 Nature 杂志上在线发表了一项重要成果:首次人工创建了单条染色体的真核细胞

2018 年 8 月,中国科学家在 Nature 杂志上在线发表了一项重要成果:首次人工创建了单条染色体的真核细胞(自然界,真核生物都是多个染色体),一个全新的、自然界不存在的生命由此诞生。这一成果也被认为是继人工合成结晶牛胰岛素之后,中国科学家在合成生物学领域取得的又一重大突破。

实现这一成绩的是中科院分子植物卓越中心/植生生态所合成生物学重点实验室覃重军团队。他带领团队以酿酒酵母为实验对象,采用工程化精准设计方法,使用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术对酿酒酵母 16 条染色体的全基因组进行了大规模修剪、重新排列,最终“创造”了将几乎所有遗传信息融合进 1 条超长线型染色体的酵母细胞。

更为奇妙的是,最终的结果表明,虽然团队对酵母的染色体动了“大手术”,但“全新版”酵母细胞的生长、功能和基因表达均与天然酵母相似。

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(来源:Nature)

在 11 月 4 日的腾讯 WE 未来大会上,领导这次研究成果的植物生理生态学权威专家、中科院上海植物生理生态研究所合成生物学重点实验室主任覃重军也来到现场,分享了其在创造新人造生命体的过程中一些精彩的细节和感悟。

他表示,当年中国合成胰岛素人力达 200 多人,多家单位进行了合作,但他的这个团队人很少,就是因为覃重军相信,他们的猜测很接近真实的自然规律,因此可以确定很多事情,而不需要再去多走弯路。而贯穿他整个研究过程的一个“初心”则是冲击世界难题,而非简单地发文章。

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图丨覃重军(来源:腾讯)

以下为覃重军演讲全文(经过基于原意的删改):

我在 8 月份发表在《自然》杂志上的人造单染色体真核生物,用老百姓通俗的话说,就是人造生命体。这个故事本身是从哪里来的呢?是我在大概 1995 年的时候去美国斯坦福大学,很荣幸我的老师是基因工程的创始人 Stanley Cohen.

我在读书的时候就知道他做出一项历史性的贡献,就是发明重组 DNA,就是我们所说的基因工程的创始人。当时我就跟他说,未来如果我能发明基因组工程技术就好了,能够在历史上留名。但是那个时候只是想法,我不知道是哪一天能做到,大概 20 年过去了,终于有机会实现这个梦想了,我觉得人生很欣慰。

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(来源:DT 君)

当时的这一个梦想至少是实现了,所以我感谢我的老师给我当时的启迪,鼓励我去冲击世界难题。我回到国内在上海生命科学院工作,在读书的时候就知道,中国科学家在生命科学领域里有一些标志性的成果,比如我们大家所熟知的人工合成结晶胰岛素,是由上海生化所还有很多的单位,由 200 多人合作做出来的。

中国半个世纪之前领先世界的成果,是随后又一个大合作,做出来酵母核糖核酸的合成。去年大家也知道中国又一个合成的成果出来了,人造酿酒酵母的染色体,中国合成了其中的四条。酿酒酵母我后面还会提到,它有 16 条染色体,但是这个计划的组织者、就是说设计师,是来自于纽约大学的 Jef Boeke 美国科学院院士,我后面还会提到他,他领导的这个项目。但是中国人很勤奋,率先完成了 4 篇论文,也是标志性成果。

那个时候我在心里想,上海这片土地上莫非还可再合成一个什么东西出来?就是这些土地适合去合成各种生命体系,再往前一步,除了蛋白、核糖核酸、染色体之外,接下来这些所有的成果集中在一起,能不能造一个生命体出来?当然这个挑战很大。

但是,我觉得时代变了,我们可以做到、中国可以做到!

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(来源:DT 君)

我先讲一下,我们自然界发现的生物,大概也就分成两大类:

第一大类就是我们所知道的细菌原核生物。原核生物是在显微镜下才能看见的,它有一条染色体,原核生物的生长与繁殖相关所有的遗传信息,都集中在这一条染色体上。

另一大类跨度很大,从人类、动物、植物、真菌、酵母,都属于另一大类的生物:真核生物。

当我们比较原核生物和真核生物的时候,染色体数目原核一般是一条,真核有很多条。染色体的构型,原核生物是环形的,真核生物是线形的,这是它们自己的界限。

我们人能不能在人造生命中打破这种自然界限呢?我想肯定可以。如果人只是一切都听从自然的话,那人类的智慧就不够了;如果人类的智慧足够够的话,可以打破这种自然的界限,也同样可以造出新生命,也是没有问题,我相信能够做到这一点。

回到前面一点,如果我们回答跟人最相关的问题:能不能造一个真核生物,只有一条染色体,但是所有的生长、繁殖、遗传信息全都在这一条染色体上?这个生命也是活的,而且活得很好;但你的生命要是死了,那就是人造的大失败。

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(来源:DT 君)

我每天散步都在想,我该用什么材料。首先你能不能做成这个,毫无疑问,要用模式材料,最简单的生物,比较酿酒酵母。我在 2013 年 5 月 8 号那天,在园子里散步想到了一个想法,回到了办公室写下了这样一张图,从酵母菌的 16 条染色体开始。因为酿酒酵母虽然属于低等的真核生物,它竟然有 16 对染色体,我心想自然绝对是随意的,在这一瞬间。应该来说我们可以把它变成一条染色体,先变成一条线性,还是属于真核,我后面又把它变成环,像原核一样,彻底打破这个界限。那一天的日子我清楚地记得,所以这里是可以讲故事的,因为我还是有写的习惯。

为什么做酿酒酵母呢?因为要选择有重大意义的、基础上研究最透彻的。酿酒酵母毫无疑问是一个单细胞模式的真核生物,它研究得非常透彻;它还有很重要的应用价值,我们大家可以看到,在显微镜下虽然看得很小,但是我们喝的啤酒、红酒、面包都是酿酒酵母的功劳,所以它是可以吃的。这样一个材料,我觉得可以很好地帮助我实现想法。

另外,还得发明高效的技术,因为你把两个染色体融合在一起,天然也有融合在一起的,天然融合的话会发生基因组不稳定,会断裂重组,这样你在融合当中一定要同时敲除掉两个端粒和一个着丝粒,必须同时完成。

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(来源:DT 君)

很幸运的是,2013 年我想到这个想法,没多久国际上就有一个很著名的技术——基因编辑技术(CRISPR/Cas9)出现了,它可以同时切几个点,非常精确,所以使得我们就可以执行了。我们就每一步每一步地去做,带着工匠精神,每一步都去严格验证,最后大概用了一年半的时间就做成了。16 条染色体的构型就是中间只有一个着丝粒,我们大概放在中间,两边有两个端粒。

很吃惊的是,当我们造出了这个生物,我们去描述它的时候发现,它的细胞生长和细胞形态跟天然的几乎是一样的,这个太吃惊了,我们以为它几乎不会活,没想到活得挺好的。

但是它的染色体的结构就发生了巨大的变化,它的 16 条染色体上面显示,它组织得很好,就像我们人说的生命真的很伟大,它组织得很好。

你看我们底下人造的一条染色体,似乎很混乱。但它竟然没有问题,这给我一个暗示:生命真的有多种表现形式,全都是正确的,所以不只有一种形式。

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(来源:DT 君)

我简单总结,这个故事的起源一定是大胆的猜想,但猜完之后接下来就不能大胆了,一定要确定理性设计的原则,每一个原则我都仔细地想,是不是可以这样、是不是应该这样。

有些没有文献的话,我就得做预实验,一定把这些原则确定好了,有关键技术。所以我们说核心技术很重要,当然这项核心技术在国际上已经建立了,我们只是借用在酿酒酵母里。

最后一项,精确化的、工程化的实施。我们在电视上经常看到大国的工匠精神,做成这件事情一定要有工匠精神。这一年半的时间里面,学生的每一个细节我都要掌握,我不能让他出一点错。因为错了的话,整个大厦就会垮掉。所以做成这件事情我有四点体会。

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(来源:DT 君)

很奇葩的就是,我从来没有做过酿酒酵母,但是我为他们这个领域里提供了一大堆很好的材料,就是从 16 个变 1 个,这些材料因为我们每一步真的都是精心地去验证了的,是没有问题的。

所以,原来人们在天然的酵母里面去做实验,太复杂了。我们有一系列简化的东西的话,这样一些材料可以为这个领域里面重新研究染色体怎么进化的、染色体怎么复制的、染色体的端粒生物学,原来很多的东西的统计值现在很精确了。

另外,前几年有诺贝尔奖获得者发现,端粒衰老导致人类过早死亡。在人的细胞里面如果人为给端粒加长,人类的细胞可以重返青春。人有 23 对染色体,我想我自己构建的单染色体只有两个端粒,很清楚地就知道到底哪一个药有用,哪一个药没用。

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(来源:DT 君)

因为,我做环形染色体的话,有一个目的是对人类是否有用。因为人类天然也有很多环形染色体,单个的染色体环化,比如说这里面显示出 15 号,还有 X 在这里环化,这个人就会出现很多的疾病,人类不知道怎么样解决,我想我一样可以用酿酒酵母的环形染色体模型去探索解决疾病的新路。

所以,这样子我就有动力了,不光是简单地发文章。

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(来源:DT 君)

前面我说到我们中国合成胰岛素用了 200 多人,这么多单位合作,当然我这个团队人很少,就是因为我相信当你猜自然规律猜得很正确的时候,你不需要很多人,就是说一两个人就够了,因为你是正确的,你不去走弯路,你可以确定很多事情。自然实际上是很简单的,如果你真猜出来它的规律的话。

我负责整个项目的设计,还有技术突破,还有这些大的原则的掌握。我的工作人员薛小莉,所有的细节都是她去管的,一点点查得很清楚。真正做实验的只有一个研究生为主,他从头做到尾,每一步我要检测,后面有一个学生帮助他。真的就这么几个人干成这么一件伟业,所以我真的是很欣慰。

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(来源:DT 君)

当然,我从来没有做过酿酒酵母,所以我还跟专业人士合作,比如说上海生化所的周金秋老师,他就是专门做酿酒酵母的。另外我们还跟公司的很多做染色体结构的合作,这都是我不在行的,所以我利用了很多不同的优势来解决这样的问题。

最后我一定要提一点,有人问这几年没看到你的报告,没看到你的动态,你到底在干什么呢?我在忙这个事儿。

在我读大学研究生的时候我就知道,有些历史伟人的经历非常独特,比如说牛顿研究出牛顿力学的规律,发现万有引力定律,他全是在大学毕业以后躲在乡村里,两年多的时间在躲避瘟疫想出来的,没有跟任何人接触。

首例人造单染色体真核细胞诞生,中国科学家谈如何冲击世界难题

(来源:DT 君)

生物学也是一样,我比较崇拜的两个生物学家,这是在办公室我自己拍的图片,我每天就看着这两个人,前辈们激励我去冲击世界难题,而不是简单发发文章。

一个是专业的巴斯德,他成天关在地下室里,也不跟人交流,就能做出一系列的发现。达尔文也很奇葩,坐着一条船环游世界,当然不是玩儿,他是科考调查,5 年后进化论几乎所有的东西都在那个时候产生。我心想,400 年前、200 年前、100 年前,别人能做到这个,我们现在还行吗?这 5 年我也干了这个事儿,每天就是散步、思考、写作,都是想大的东西,不想小的东西。

如果你想做伟大的成绩,应该跟伟大的人,向他们学习,读他们的东西,看他们的东西,实际上几百年实现的东西,现在依然可以实现。

所以我要分享这个故事给大家。我们的科学家本来只做报告,但是我愿意把这样的经历分享给大家,我希望未来中国也会出现这种历史伟人的成绩,而不是简单地发发文章,我这一生应该能够看到这一天。

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(来源:DT 君)

最后,我们大家都知道伟人经常有名人名言,我也学着说一句。我每天要做的事就是靠想象打开未来的一扇扇大门,第二天冷静下来选择其中正确的一扇。

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