道歉?自豪?贺建奎在港发言,学术界面临质疑与包容的终极抉择

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道歉?自豪?贺建奎在港发言,学术界面临质疑与包容的终极抉择
麻省理工科技评论 2018-11-28

2018-11-28

贺建奎开启一个多小时的演讲及问答环节的第一句话是,“对于这个研究结果非预期的泄露出来,我感到抱歉”。另外,“这项研究也提交给了一些学术期刊,虽然我所在的南方科技大对我的研究并不知情,但我还是要感谢学校”。
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贺建奎开启一个多小时的演讲及问答环节的第一句话是,“对于这个研究结果非预期的泄露出来,我感到抱歉”。另外,“这项研究也提交给了一些学术期刊,虽然我所在的南方科技大对我的研究并不知情,但我还是要感谢学校”。

今天是第二届人类基因组编辑峰会的第二天。往常,李兆基会议中心作为香港大学的一个学术会议和报告场地,出入的都是轻声细语、缓缓而行的学者与学生。而今晨8点起,大量挂着中外媒体名牌,手持照相机、摄像机、录音笔的记者在会议中心内外快节奏地涌动,表面仍然平静的会场也令人感觉凝重起来。

毫无疑问,基因编辑婴儿事件的主角贺建奎的出席已经将这个小规模学术聚会卷入了一场横扫全球的风暴。连贺建奎本人在中午 12 时 40 分提着一个浅棕色公文包上场开始英文演讲时,也略显结巴。不过,随着他说到露露和娜娜,说到自己团队完成的世界首例基因编辑婴儿实验的几个关键数据,似乎恢复了一点自信。

经历了临时议程更改、原定记者会取消、只提供书面提问等一系列“序曲”之后,整个生命科学领域乃至全人类都格外关注的大量重要信息终于公布。

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图|上午大会前主办方工作人员被媒体簇拥(来源:DT 君)

12 点 40 分左右,主持人Robin Lovell-Badge 在贺建奎教授发言之前特地表示,“大会之前我们并不知道基因编辑婴儿这件事,但我们还是决定给他一个发声的机会”。

贺建奎开启一个多小时的演讲及问答环节的第一句话是,“对于这个研究结果非预期的泄露出来,我感到抱歉”。另外,“这项研究也提交给了一些学术期刊,虽然我所在的南方科技大对我的研究并不知情,但我还是要感谢学校”。

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图丨贺建奎演讲中(来源:DT 君)

演讲中,贺建奎首先介绍了对 CCR5 和 HIV 的了解、在小鼠模型中验证 CCR5 基因敲除对发育的影响、设计根据人类基因优化的 sgRNA、在非组蛋白水平发展更好的注射方法、把同样的方法应用于人类胚胎细胞+建立评价胚胎细胞健康水平的人类胚胎干细胞系等几个方向的技术内容。

在研究脱靶效应上,贺建奎的 PPT 提出了两个问题:单细胞测序真的能够对 CRISPR-Cas9 的脱靶效应进行无偏移的评价吗?这个 sgRNA 在人类胚胎中能够造成怎样的脱靶效应?方法是建立生殖细胞专属的单细胞测序方法学,用全基因组测序和靶向基因深度测序来考察人类胚胎细胞。

根据介绍,团队目前已经在脐带血水平、脐带组织水平和胎盘水平进行了检测,未来将在组织水平(足跟血、唾液和毛囊)和细胞水平(外周血细胞)进行脱靶效应和嵌合效应的检测。

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那么,两个婴儿出生的具体过程又是什么?招募志愿者的标准是父亲单阳性,总共招募了 8 组,其中一组退出,最后只剩 7 组。PPT 显示,整体的流程是先获取父母亲的外周血基因,例如 HIV 携带的父亲和 HIV 阴性的母亲,进行 Sanger 测序,这一步可以从父母的基因组检测到全新的插入缺失标记(indels),并且单模标本能提高灵敏度,目的在于建立个体化的脱靶高危位点库。接下来通过卵胞浆内单精子显微注射技术把 Cas9 和 sgRNA 注射到受精卵中,并在体外培养成囊胚,从中获取 3-5 个细胞进行胚胎种植前基因诊断。

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诊断方式依然为 Sanger 测序,以检测全基因组的靶效应和脱靶效应以及大的缺失位点。接着把受精卵种植到母亲子宫中,分别在 12 周,19 周和 24 周从母亲身上获取游离 DNA,对 609 个已知癌症基因进行 MiSeq 靶向测序,深度为 40000x,目的在于评价脱靶效应,原癌基因状态,CCR5编辑状态。最后,胎儿出生后,收集脐带血、脐带组织以及胎盘,再次进行 Sanger 测序,目的在于评价不同样本的编辑效果。

出生后,Sanger 测序和深度测序均未检测到 PGD 期间观察到的基因间脱靶。对于脐带血的全基因组测序,没有观察到脱靶,也没有观察到大的基因缺失。

演讲结束后,大会主席、诺贝尔医学奖得主 David Baltimore 现身舞台,首先代表大会提出了一定的“指控”。他表示,上次大会结束的时候大家都同意了不要做人类胚胎研究,但是贺并没有遵守,科学社区自我管理的过程已被证明失效了,整个大会的组办机构明天会发一个声明。

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图丨贺建奎回答问题中(来源:DT 君)

而在提问环节,哈佛大学化学与化学生物系教授的 David Liu 表示,父亲阳性,经过“洗精” (sperm washing),完全没有医疗需求和必要进行这样的研究,这些女孩在医疗上的价值到底是什么?

贺建奎的回答是,对全球众多受 HIV 影响的人群来说,这是很有必要的。“我曾经去过一个村子,那里有 30% 的人都感染了 HIV。对这个项目来说,我对我们所做的感到骄傲。孩子的父亲曾一度对生活失去了信心,但现在,他告诉我今后会好好工作,努力挣钱,好好照顾他的妻子和两个女儿”,他说。在另一个问题的回答上,他表示,我会对她们视若己出。

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图丨贺建奎回答问题中(来源:DT 君)

对于贺建奎提到在知道有一个孩子可能脱靶后,志愿者夫妻仍然坚持受孕,对此 David Liu 表示十分质疑。但面对 David Liu 的第二个提问——如果患者可以决定,一个医生或者科学家向公众解释或者引导公众的责任究竟在哪,贺建奎并没有回答这个问题。

在提问环节,贺建奎也回应了关于此次实验相关的 HIV 志愿者夫妻的问题。他透露,志愿者有良好的教育背景,知道 HIV 目前的治疗手段,也清楚这个治疗手段的优势和风险,也向志愿者讲清楚了风险。他曾与这对夫妻有过深入交流,谈话持续了 1 小时 10 分钟,准备了详细的文件并打印出来。在同一会议室内还有两位观察员,夫妻受过良好的教育,能理解文本的内容,他本人从 1-20 页每段跟他们解释,他们完全知晓关于研究的一切。而且,参与实验的志愿者父母在被告知受精卵测序存在一个脱靶后,仍坚持受孕。

他表示,不能对外公布任何 HIV 感染者的信息,对于这对夫妻,会持续监控他们的健康状况。

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图丨著名学者张锋正在台下等待提问机会,但是并没有等到(来源:DT 君)

在实验的资金来源上,贺建奎说,只有最开始的时候,试剂经费是来自南科大的后期临床费用是贺建奎自己负责的,测序费用是来自于自己的科研启动资金,和名下的公司完全无关。

在讨论环节的最后,主持人问了这样一个问题:“如果是你的孩子,你会怎么做?”

贺建奎表示:“这是个好问题,如果是我的孩子,有同样的处境,我会首先尝试。”( That's a good question. If it was my baby, with the same situation, yes I would try first.)

最后,来自斯隆凯特琳癌症中心的 Maria Jasin 问到,这对双胞胎孩子在 18 岁之前,有独立性之前,因为一个被编辑,一个没被编辑,无论从基因型、家庭、社会到成长的方方面面,孩子都可能被区别对待,从而影响到他们的成长过程,他们还如何选择自由的人生?

贺建奎回复:“我现在还无法回答你这个问题。”



真正“暴风”才刚开始


实际上,整个学术界的大讨论其实才刚刚开始。DT 君了解到的情况是,许多基因编辑学术界的学者都在等待核心数据的公开,其中就包括 CRISPR 技术先驱者、MIT 教授张锋,以及他当时的博士生、现任斯坦福大学医学院的助理教授丛乐。

张锋教授在贺建奎演讲结束后接受采访时表示,目前已经有非常安全的方法来防止病毒在父母和婴儿之间传播,所以根本没有必要做这种试验。关于脱靶问题,张锋教授认为,今天的演讲速度较快,有些细节并不清楚,贺建奎提到可能有一个脱靶的点位,但可能没太大影响,这还需要了解其操作方法和更多的数据才能得出进一步结论。

“我认为他不应该做这个试验,我未来不会做胚胎,以及用它来影响新生婴儿的基因”,张锋教授说到。

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图丨斯坦福大学医学院助理教授丛乐(来源:DT 君)

作为 2017 年《麻省理工科技评论》中国区 35 岁以下科技创新者,丛乐教授是将 CRISPR 技术带到人类基因世界的青年科学家之一。2013 年,Science发表了麻省理工学院张锋教授作为通讯作者、丛乐博士作为第一作者的论文,首次将 CRISPR-Cas9 基因编辑系统作用于人类和鼠类细胞,并揭示了相关技术在基因治疗,特别是心脑血管疾病和癌症治疗中的应用潜力。

他在今天大会开始之前通过邮件对 DT 君表示:“我觉得国内开展了世界上最早的基因编辑婴儿工作,在我的意料之中,但是我个人对于这次的工作没有通过学术渠道,用更为严谨的方式来公布信息感到不是非常理解,尤其是在相关人员的身份似乎是学校的科研人员而不是企业中的商业雇员的情况下。这个案例目前公开信息较少,所以我觉得需要等香港会议及之后我们大家才可以更为全面的做出评价。”

丛乐表示,他个人支持并且也在参与基因编辑工具的研究和临床应用,不过相关的伦理社会问题应该在一个更为科学、严谨、公开的环境中让大家理解和讨论。“希望这次是一个很好的机会来让我们推进这个事情”,他说。

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(来源:第二届人类基因组编辑峰会)

昨天的大会上,张锋、Jennifer Doudna 两位 CRISPR 权威人物罕见同台,而在今天的大会议程,我们更是看到全球已有的几例胚胎编辑实验中的两位中国领军科学家现身,他们分别是来自中山大学的黄军就教授、上海科技大学的黄行许教授。

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图丨黄军就的演讲(来源:第二届人类基因组编辑峰会)

2015 年,来自中山大学的黄军就教授带领团队首次发表编辑人类胚胎的相关论文,宣布他们在实验室中使用 CRISPR-Cas9 系统,将胚胎中地中海贫血症相关基因敲除,完成世界上“首例胚胎编辑”实验。但事实上由于镶嵌现象和脱靶效应,整个胚胎井没有被完全编辑,同时以此种方式出生的孩子可能面临未知或是无法承受的风险,因而,严格意义上来讲,这次胚胎编辑并不能算是成功。

在上午的演讲中,黄军就表示,虽然在小鼠胚胎模型中能够实现对β地中海贫血基因编辑,并诞生健康的小鼠,但这项研究很难获得人类健康的胚胎,并且具有很大的风险。在演讲的最后,他特别强调,自己所有的实验都基于中国的胚胎基因编辑指导原则。

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图丨黄军就的演讲(来源:第二届人类基因组编辑峰会)

黄行许教授则是在 2018 年 9 月带领团队率先将单碱基编辑技术应用于可发育的人类胚胎的遗传疾病修复中。此次接受 CRISPR 治疗的胚胎所患上的疾病——马凡氏综合征——正是一种罕见病。

在此前接受 DT 君采访时,黄行许就表示,胚胎的基因编辑影响深远,因此科学家必须要严格遵循伦理和按照国际规则开展好研究工作。“我们的合作伙伴申请获批了医院伦理委员会的许可,开展了本研究。研究的初步结果是成功的。尽管如此,把胚胎基因治疗应用到临床,需要大量的实验验证可靠性。需要逐步的临床前实验和临床实验验证,仍然有很长的路要走”,他说。



同一事件,不尽相同的各方反应


目前,包括深圳市卫生计生委医学伦理委员会、南科大在内的中国多家机构均表示,将因此次实验调查贺建奎及涉及的单位。广东省卫生健康委也被国家卫健委要求进行调查。

而以“贺建奎”为关键词查阅中国临床试验注册中心能发现,以其为临床试验研究负责人的两个注册题目之一的《HIV 免疫基因 CCR5 胚胎基因编辑安全性和有效性评估》,正是 11 月 26 日曝出的 2 名基因编辑婴儿诞生的临床试验项目。该项目“干预措施”项显示,对 CCR5 基因进行编辑的样本量为 20,即除了上述 2 名婴儿,还对其他 18 个胚胎进行了基因编辑。该项目注册号状态为补注册,注册日期为 2018 年 11 月 8 日,更新日期为 2018 年 11 月 26 日。

整个事件的一大关键问题,谁有权对基因编辑婴儿说是或否?

根据贺建奎在他撰写的伦理审查申请书中,声称他是尝试成功利用基因编辑工具 CRISPR 来编辑胚胎并诞生婴儿的第一人,尽管那时他们还只是实验室里的受精卵。在他的伦理声明中,他向审稿人保证所有事情都没问题。目前,深圳和美医院表示对这份伦理审查书表示不知情。

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图|贺建奎在 2017 年 3 月撰写的伦理声明中曾引用了一份美国报告作为其开始研究基因编辑婴儿的依据(来源:麻省理工科技评论)

而在国外,这份伦理申请书的一个细节引发了另一个维度的讨论。伦理申请书特地提到,仅在一个月前,也就是在 2017 年 2 月,美国国家科学院、工程院和医学院“首次”批准用于重大疾病治疗的胚胎编辑实验研究的伦理申请。

也正是这样的结论,就在第二届国际人类基因组编辑峰会召开的前夕,不但贺建奎的惊人之举受到了激烈批评,受到批评的还包括很多撰写那份美国国家学院报告的人。

这份报告在 2017 年推出时就已掀起过一轮大讨论。尽管其中有很多注意事项,但这份报告所传达的信息是明确的。报告没有像一些人所希望的那样,批准暂停 CRISPR 婴儿,相反,报告中写道:“如果目的是治疗或预防严重疾病,基因编辑婴儿最终是被允许的。”

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(来源:麻省理工科技评论)

对于亚利桑那州立大学的伦理学家 Benjamin Hurlbut 来说,科学家们在新发现上的竞赛是不可避免的问题,“即使还不确定是否应该使用这项技术。”

“研究人员可以继续声称他们的‘基础’科研与临床应用无关,但这基本都只是权宜之计,”他说,“几十年来,这项研究一直向着科学竞赛的方向发展,先去做,然后再去质疑。这种情况是我们自己造成的,但想逆转是很难的事情。”

“多米诺骨牌正朝着一系列人们觉得不负责和令人反感的方向倾倒,”Hurlbut 说,“正如人类辅助生殖技术的历史所表明的那样,即使是在仍存在严重未知的情况下,从实验室开发技术到将它用来生育孩子也只是很短暂的过程。”

某种程度上,胚胎基因编辑领域、生命科学领域、整个科学界、HIV 患者群体乃至全球公众,各个群体之间对于贺建奎基因编辑婴儿的态度和关注点都不尽相同,群体内部也存在着一些微妙的分歧。预料此事的最终结局将会是多方群体共同博弈平衡的一个结果。



贺建奎其人:加入南科大同年开始创办公司,被视为学校创新典范


相信关注此次事件的各位读者都已经知道,此次事件的主人公贺建奎现为南方科技大学副教授,也是一家名为“瀚海基因”的创业公司的创始人。

根据南方科技大学官网显示,贺建奎 2006 年获得中国科学技术大学近代物理学学士学位,2010 年获得美国莱斯大学生物物理学博士学位,在美国斯坦福大学任博士后。其在斯坦福期间,师从微流控基因芯片鼻祖斯蒂文·奎克。

贺建奎本人拥有多学科交叉的背景,在基因测序仪研究、CRISPR 基因编辑,生物信息学等领域都有硏究成果。在美国斯坦福大学斯蒂文·奎克实验室从事博士后研究期间,他曾研发出免疫组库基因检测技术,并发表在国际顶尖学术杂志 Science 杂志的 Science Translational Medicin 上。

2012 年,贺建奎经深圳市“孔雀计划”海外高层次人才计划引进回国,在南方科学技术大学建立个人实验室进行基因测序方向的研究。据天眼查资料显示,也正是在这一年的 7 月,贺建奎创办了瀚海基因。

资料显示,到了 2015 年 10 月,中国第一台自主知识产权第三代基因测序仪在瀚海基因诞生,2016 年 2 月,Nature 杂志报道瀚海基因三代测序技术。到了 2017 年,瀚海基因宣布成功研发出亚洲第一台具有世界领先水平的第三代基因测序仪样机 GenoCare。

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图丨贺建奎和 GenoCare 测序仪(来源:南方科技大学)

Genocare 的上市,贺建奎和他的团队开始以行业黑马的形象走到众人面前。2018 年 4 月,瀚海基因完成 2.18 亿元人民币的 A 轮融资,下一个阶段是迈向大批量投产。根据南科大官方公众号发布过的媒体报道《1 所大学和它的 25 家高科技公司:给教授放假的南方科技大学》,南科大为此专门允许贺建奎停薪留职、全力发展自己的事业。

而在南方科技大学的官方微信发布以及转发的报道中,不难看出这位 80 后海归教授的受重视程度:例如,在《北京日报》一篇名为《回国,到深圳去》的报道中,涉及的南科大创业创新政策以及高质量人才队伍中,就有贺建奎教授的身影。学校刊发的一篇文章中如此写道:“2017 年 7 月,生物系副教授贺建奎经过五年的研发,推出自主研发的第三代基因测序仪,成为深圳乃至全国创新创业的典范”。

除了瀚海基因,他名下还拥有多家企业股权。天眼查数据显示,贺建奎是 7 家公司的股东、6 家公司的法定代表人,并且是其中 5 家公司的实际控制人。这 7 家公司的总注册资本为 1.51 亿元。

特别需要注意的是,根据中国临床试验注册中心的信息显示,相关基因编辑婴儿实验的 Primary sponsor(研究实施负责组长单位)为南方科技大学,而非贺建奎创立的瀚海基因及其入股的任何一家公司,而 Secondary sponsor(试验主办单位,项目批准或申办者) 则为深圳和美妇儿科医院(Shenzhen HarMoniCare Women & Children's Hospital)。

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目前,两家单位都已对此次事件作出回复。南方科技大学声明如下:

今日,有媒体报道贺建奎副教授(已于 2018 年 2 月 1 日停薪留职,离职期为 2018 年 2 月—2021 年 1 月)对人体胚胎进行了基因编辑研究,我校深表震惊。在关注到相关报道后,学校第一时间联系贺建奎副教授了解情况,贺建奎副教授所在生物系随即召开学术委员会,对此研究行为进行讨论。根据目前了解到的情况,我校形成如下意见:

一、此项研究工作为贺建奎副教授在校外开展,未向学校和所在生物系报告,学校和生物系对此不知情。

二、对于贺建奎副教授将基因编辑技术用于人体胚胎研究,生物系学术委员会认为其严重违背了学术伦理和学术规范。

三、南方科技大学严格要求科学研究遵照国家法律法规,尊重和遵守国际学术伦理、学术规范。我校将立即聘请权威专家成立独立委员会,进行深入调查,待调查之后公布相关信息。

而深圳和美妇儿科医院下午也回应,否认该院和此事有关“这件事不属实,我们没有接受过相关信息,不知道这件事为什么会上热搜,正在调查。”而至于贺建奎是否有挂靠深圳和美进行相关研究,深圳和美方面表示“不了解情况”。

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(来源:南方科技大学)

深圳卫计委也发布关于《世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿在中国诞生》声明称,根据“医疗卫生机构应当在伦理委员会设立之日起 3 个月内向本机构的执业登记机关备案”,经查,深圳和美妇儿科医院医学伦理委员会这一机构未按要求进行备案。深圳市医学伦理专家委员会已于 11 月 26 日启动对该事件涉及伦理问题的调查,对媒体报道的该研究项目的伦理审查书真实性进行核实,有关调查结果将及时向公众进行公布。

截止发稿前,此事仍在发酵,所涉及多方均否认知情。DeepTech 深科技将继续跟进报道。

麻省理工科技评论

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