中国基因编辑双胞胎很可能已获“强化大脑”,Cell发布最新CCR5基因研究

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中国基因编辑双胞胎很可能已获“强化大脑”,Cell发布最新CCR5基因研究
麻省理工科技评论 2019-02-22

2019-02-22

CCR5,是理解贺建奎整个基因编辑婴儿研究的重要支点,全称为 C-C chemokine receptor type 5(C-C 趋化因子受体 5 型),也被称 CD195,是白细胞表面的一种蛋白质,与体内免疫息息相关。
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CCR5,是理解贺建奎整个基因编辑婴儿研究的重要支点,全称为 C-C chemokine receptor type 5(C-C 趋化因子受体 5 型),也被称 CD195,是白细胞表面的一种蛋白质,与体内免疫息息相关。

2018 年轰动全球的基因编辑女婴事件又有了新的发展:为了让露露和娜娜免受艾滋病病毒的感染,中国科学家贺建奎利用编辑工具 CRISPR 修改了她们的基因。现在,一份学术研究支持该结论: CCR5 基因的敲除可能会使她们大脑也异于常人,这可能会增强她们的认知能力和记忆力

加州大学洛杉矶分校 (University of California, Los Angeles) 与以色列科学家的团队有新的证据证明,CCR5 起到了抑制记忆和突触连接的作用。研究刊登在 2 月 21 日的 Cell 上。

     

图丨此次研究(来源:Cell)

研究作者之一、加州大学洛杉矶分校的神经生物学家 Alcino J. Silva 说道:“答案已经很明确,敲除 CCR5 基因确实会大脑产生影响。”Alcino J. Silva 的实验室就曾发现,CCR5 基因在记忆力和大脑形成新连接的能力方面发挥了重要的作用。敲除 CCR5 基因这不仅可以使老鼠更聪明,而且还能改善中风后的大脑恢复问题,甚至还与学生在学校是否能取得优异的成绩有关。

Silva 说:“简单来说,就是这些突变可能会影响双胞胎的认知功能。”他表示,但敲除 CCR5 基因对基因编辑婴儿认知能力的确切影响是无法预测的,“这就是我们为什么不应该这样做。”

     

图丨 Alcino J. Silva(来源:UCLA)

风暴中心——神秘的 CCR5


CCR5,是理解贺建奎整个基因编辑婴儿研究的重要支点,全称为 C-C chemokine receptor type 5(C-C 趋化因子受体 5 型),也被称 CD195,是白细胞表面的一种蛋白质,与体内免疫息息相关。

编码 CCR5 蛋白的基因位于人类染色体 3 上第 21 位的短臂上。1996 年 CCR5 被鉴定为是艾滋病病毒感染的关键宿主因子。从基因角度来说,在 CCR5 基因中存在的多个突变体能够有效抵抗 HIV 的病毒感染以及延缓病情的恶化

目前已在此基因的编码区和启动子区域发现了多种有意义的突变,尤其以对基因编码区突变体CCR5△32 的研究最为广泛。CCR5△32 是指 CCR5基因的 32 个碱基缺失的突变,使 CCR5 蛋白无法正常穿膜表达于细胞膜上,进而使 HIV1 病毒不能进入宿主细胞。人群调查和实验研究结果表明,CCR5 基因的突变缺失,会在一定程度上“赋予”个体天然抵抗艾滋病病毒感染的能力。因此有观点也就认为,使用 CCR5 抑制剂或敲除 CCR5 基因,或许能使一个人天然免疫艾滋病。

但其实,有关 CCR5 的功能以及 CCR5缺失的代价,远比想象得要更加复杂。

     

图 | CCR5 在西尼罗河病毒(WNV)和艾滋病病毒(HIV)感染过程中的作用(来源:Cell)

首先,CCR5 基因虽然与艾滋病病毒感染密切相关,但更重要的是该基因与人体其它重要免疫功能也密不可分,比如具有调控 T 细胞和单核细胞/巨嗜细胞系的迁移、增殖与免疫的功能。

虽然,CCR5 基因的缺失有望增强个体艾滋病病毒的免疫能力,但也有可能会增加某些传染病引起严重或致命反应的风险。

有研究也表明,CCR5 的存在能够抵御一些严重传染病。比如,CCR5 蛋白能调动关键免疫细胞对抗肺部病毒,如果没有这个基因,这一防御系统就会溃败,从而使 CCR5 缺失的个体死于流感的风险是普通人的 4 倍。此外,CCR5 基因公认对西尼罗病毒、蜱传病毒、登革热和黄热病病毒等具有防护作用。

有趣的是,除了增强艾滋病免疫抵抗能力之外,CCR5 的缺失也能产生其它更多积极作用。最被人关注的就是 CCR5 的功能缺失能够提升认知功能。

     

图丨非常关键的一次 2016 年的CCR5 研究(来源:PubMed)

几项最新的临床前实验和卒中后患者的观察性研究表明,一种 CCR5 抑制剂药物 Maraviroc,可以增强患者康复训练期间的技能学习。Cell 杂志发表的这项最新研究也是最好的证明。

不仅如此,研究发现肿瘤组织中 CCR5 表达水平增高,是肾癌,乳腺癌,前列腺癌,宫颈癌,肺癌以及卵巢癌愈后不良的生物指标。CCR5 受体抑制剂也可以限制肿瘤的生长,比如目前正在进行的 CCR5 特异性抑制剂 Keytruda 与 Vicriviroc 临床试验用于治疗结直肠癌。

不过,也有一些研究表明某些 CD4+, CD8+T 细胞表达 CCR5 可以达到增强抗肿瘤作用。所以,CCR5 究竟在肿瘤治疗中发挥着什么样的作用,目前还尚无明确定论。

而贺建奎得团队则声称,HIV 病毒的感染需要 CCR5 辅助。他们使用 CRISPR 从人类胚胎中敲除了 CCR5 基因,其中一些后来被植入母亲子宫,用作体内孕育。

该实验在科学界广受质疑,目前贺建奎正在中国接受调查。而首次发生的基因编辑婴儿事件,也引发了人们的深思,即 CRISPR 技术有朝一日是否会被用于创造超智能人类?这是否会成为是中美生物技术竞赛的一部分吗?

有人对”最强大脑”有着狂热兴趣


但暂时还没有直接证据表明贺建奎真的已经改变了双胞胎的智力。《麻省理工科技评论》联系了研究 CCR5 对认知能力影响的科学家,他们说,贺建奎从未联系过他们,就像他从未希望获得认可和支持一样。

“据我所知,我们从未收到过他的信,”加州西部健康科学大学 (WesternUniversity of Health Sciences) 教授 Miou Zhou 说。

     

图丨 Miou Zhou(来源:WesternUniversity of Health Sciences)

虽然他从未咨询过脑研究人员,但可以肯定的是,贺建奎一定知道 CCR5 与认知之间的联系。早在 2016 年,Zhou 和 Silva就首次展示了这种基因。他们发现从小鼠中移除 CCR5 基因显著改善了他们的记忆力,并且该团队已经研究了 140 多种不同的遗传改变,想寻找让小鼠更聪明的方法。

Silva 说,由于研究的关系,他有时会与硅谷等地方的研究者进行互动,在他看来,这些人对设计拥有“最强大脑”的婴儿有着病态的兴趣。这也就解释了为什么,当 11 月 25 日,这对双胞胎一公布,他就立即质疑这是否又是对这种改造的一次尝试。“我突然意识到,天哪,他们真的很认真地对待这个胡说八道;”Silva 说“而我的反应是本能的排斥和悲伤。”

在那之后的两天时间里,在香港召开的人类基因编辑峰会上,贺建奎承认自己一直都知道加州大学洛杉矶分校在研究的潜在脑效应。“我看了那篇论文,它需要再进行更多的独立验证,”当在问答环节被问及此事时他回答说。

不管他真正的目标是什么,但有证据表明,CCR5 在大脑中起着重要作用。

据在 Cell 杂志上发表的最新报告称,天生缺乏 CCR5 的人在中风后恢复得更快。更重要的是,在学业上,缺少一个(及)以上基因拷贝的人似乎走得更远,这暗示了基因在日常智力中可能扮演的角色。

     

图丨 S. Thomas Carmichael(来源:UCLA)

领导这项新研究的加州大学洛杉矶分校生物学家 S. Thomas Carmichael 参与了CCR5对中风康复的重要研究。”他称 CCR5 与教育成功的联系是“很诱人”的,但也表示这种联系尚需要进一步研究。

中风患者及 HIV 携带者有时会出现记忆问题,因此,关于 CCR5 的发现已经在其药物试验中得到了跟进。这些研究的其中一项正在加州大学洛杉矶分校进行,研究人员给人们注射了一种抗艾滋病药物马拉维洛克(maraviroc),这种药物通过化学方式对 CCR5 进行了阻断,用以观察其是否能够改善人们的认知能力。

Silva 说,想要弥补这类患者的缺陷和试图增强人体这种功能之间有很大的区别。“认知问题是医学界最大的需求‘缺口’之一。我们的确需要药物,但对于一个正常人,用 DNA 或者是化学物质玷污他们,从而增强其功能,就是另一回事了,”他说,“我们的知识还不足以支撑我们这样做;而大自然已经达到了一个很好的平衡。”

这仅仅是因为我们不应该改变正常人的智力,并不意味着我们做不到。Silva 说,“智能老鼠(Smart mice)”的基因操作表明,这不只是可能的,CCR5 的改变还具有特殊地重大影响。

“在未来某一时刻,我们能提高人口的平均智商吗?”他说:“如果我拒绝,那我就不会成为一名科学家。小鼠研究也表明答案有可能是肯定的。但是老鼠不是人。我们还不知道这样乱搞会有什么样的后果。因此,我们还没有准备好。”

     

(来源:麻省理工科技评论)

通过基因编辑敲除 CCR5 基因,究竟会给双胞胎婴儿未来的健康带来怎样的影响,目前还不得而知。但不可否认的是,人们对于 CCR5 的关注和研究仍将持续下去,CCR5 的存在能够帮助人类抵御哪些疾病?CCR5 的缺失又能带来什么样的临床获益或风险?CCR5 抑制剂最终是否会在临床上推广应用于抗肿瘤治疗或提供认知功能?我们相信这些问题很快就会有答案。

麻省理工科技评论

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