3个月之后,人类将迎百年抗争阿茨海默最激进尝试

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3个月之后,人类将迎百年抗争阿茨海默最激进尝试
麻省理工科技评论 2019-03-01

2019-03-01

由于阿尔茨海默病病因不清,自 2000 年以来,仅美国联邦政府对其投入的总经费已达 111 亿美金,涉及 989 个机构的 34649 个项目。更有全球药企巨头数十亿美元投入,十多年努力的多个药物,均在 III 期临床惨遭失败。
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由于阿尔茨海默病病因不清,自 2000 年以来,仅美国联邦政府对其投入的总经费已达 111 亿美金,涉及 989 个机构的 34649 个项目。更有全球药企巨头数十亿美元投入,十多年努力的多个药物,均在 III 期临床惨遭失败。

自 1906 年被人类发现并命名以来,在接下来漫长的 114 年中,阿尔茨海默病仿佛是人类取得巨大发展的医学领域中的一个“绝对死角”——目前为止,我们几乎没有取得任何进展,还没有人确切知道阿尔茨海默氏症的病因。

由于阿尔茨海默病病因不清,自 2000 年以来,仅美国联邦政府对其投入的总经费已达 111 亿美金,涉及 989 个机构的 34649 个项目。更有全球药企巨头数十亿美元投入,十多年努力的多个药物,均在 III 期临床惨遭失败

那么,换种思路呢?我们干脆不基于阿茨海默成因开发药物,而是从基因入手。这正是 2019 年人类抗争阿茨海默中最值得的关注的一次试验——2019 年 6 月,我们将迎来全球首个阿茨海默基因疗法临床试验。

关键且神秘的“遗忘基因”


该基因疗法由纽约市的一个研究团队负责,临床试验将由康奈尔医学院的 Ronald Crystal 领导,针对的是被称为“遗忘基因”的 APOE

    

图丨 Ronald Crystal(来源:康奈尔大学)

20 世纪 90 年代,杜克大学(Duke University)的研究人员开始寻找附着在淀粉样斑块上的蛋白质。也就是在那个时候,他们发现了 APOE。它有三种常见的类型,分别是 ApoE2、ApoE3 和 ApoE4。在后续的研究中,通过对 121 名阿尔茨海默氏症患者进行基因测序,研究人员确定了一个基因类型——ApoE4,这种类型在阿茨海默患者中极为常见。

每个人遗传的 APOE 基因有所不同,携带 ApoE2 基因的阿尔茨海默氏症患病风险会比较低,携带 ApoE3 基因的患病风险处于平均水平,而携带 APOE4 基因则会显著增加阿尔茨海默氏症患病几率。有一些幸运的人,其患阿尔茨海默氏症的风险可能低至平均患病风险的二分之一,有些人患病风险则可以高达平均患病风险的 12 倍。

不过,如果人们携带的是该基因的低风险版本(一个 ApoE2 一个 ApoE4)的话,他们的患病风险几乎与普通人无异,这意味着该基因的保护性版本与风险性版本达到了制衡。

目前,大部分医生们都避免对人进行 APOE 基因检测,因为如果检查结果很糟糕,可能会令人沮丧,而我们对此无能为力,暂时还没有能够治愈的方法,你也不能改变你的 APOE 基因。

     

基于以上情况,团队提出了挑战阿茨海默的新策略,也将有望成为基因疗法的新转折——现在大多数基因疗法依靠病毒载体将目标 DNA 送入人体细胞,旨在通过替换单个“故障”基因来治疗血友病等罕见疾病。而这一次的疗法将不仅局限于单个基因:研究人员将向拥有 APOE4 型基因的人大脑中,通过病毒载体注入 APOE2 基因,如果这种疗法可以减缓已经患有阿尔茨海默氏症的人的“大脑退化”,那么最终很有希望由它推演出一种预防阿尔茨海默氏症的方法。

需要强调的是,研究人员对该基因的功能尚未具有完全明晰的认识。

该基因在胆固醇及脂肪运输方面具有一定作用,但作为风险因素,它的很多功能仍然成疑。根据阿尔茨海默病协会的数据,大约 65% 的阿尔茨海默病患者至少具有一个这样的危险基因拷贝。而对于生来携带两份高风险拷贝的人来说,如果他们活得足够久,那么患上阿茨海默几乎是必然的。

也正因如此,研究心脏病基因疗法的 Musunuru 如此评价这项实验:它代表了一种新的基因疗法,其目的不是治愈疾病,而是“降低健康人未来患病的风险”

人们迫切需要任何可以治疗的方案”,他说。

理论说的通,但临床结果却不一定


阿尔茨海默氏症已经成为了一个价值数十亿美元的轮盘赌,制药公司和病人在这个轮盘中不断赔钱:今年 1 月,罗氏取消了针对一种抗体的两项大型研究,该抗体旨在清除一种名为β淀粉样蛋白的特征斑块,阿尔茨海默氏症中的淀粉样蛋白假说理论认为,神经元周围的斑块是阿尔茨海默氏症的根本原因。而罗氏这一决策,无疑是对该理论可靠性的一次重击。

     

图丨 80 岁患阿茨海默的基因类型风险(来源:麻省理工科技评论)

在药物开发几乎前路渺茫的情况下,基因疗法能不能突破阿茨海默治疗的重重迷雾呢?

实验领导人 Crystal 表示,他的计划避开了有关阿尔茨海默氏症病因盲区的障碍

“业内一些人坚信是淀粉样蛋白是‘始作俑者’,”Crystal 说;而其他人则认为是另一种蛋白质——tau(在濒死神经元中可见其缠结)。“也许这个问题的答案相当复杂”,他说,“而我们的选择是忽略一切,从基因的视角来进行思考。”

     

图丨此次人体试验的细节(来源:clinicaltrials.gov)

威尔·康乃尔医疗中心目前正在寻找拥有两个高风险基因拷贝的患者,这些人已经出现了记忆缺失,甚至已被确诊为阿尔兹海默症。Crystal 说,大约一个月后,数十亿携带 ApoE2 的病毒将会输注到第一批志愿者的脊髓中。

根据研究人员之前在猴子身上进行的试验,Crystal 预计这些病毒会对该保护性基因进行传输,使其遍及病人大脑的所有细胞。其研究中心发现,在接受同样方法治疗的小鼠大脑中,淀粉样蛋白的积累更少。

Crystal 说,这一治疗策略并不需要对疾病真正病因进行全面了解。他说:“阿尔茨海默病之所以吸引我们,正是因为其基因流行病学特征非常明显。所以我们要把大脑浸泡在 ApoE2 中吗?既然我们已经具备了做这件事的基础设施,那为什么不呢?它解决的是疾病机制的问题。”

“理论上说得通,”Crystal 补充道,“至于是否能在人类身上起作用,那是另一回事了。”

基因疗法能否让人类绝处逢生?


目前,团队进行的还是初步研究。Crystal 说,他的团队需要确定添加的基因能否在可检测水平上发挥作用。医生们将从病人身上抽取脊髓液,看其中是否含有预期的蛋白混合物(原本的 ApoE4 蛋白,以及混合进去的 ApoE2 蛋白)。

当人们忘记自己姓名或车钥匙放在哪的时候,大脑的改变已经持续了数十年。这意味着,参加实验的病人不能抱有太大期望,对于他们来说,可能为时已晚。

     

(来源:Alzheimer's Drug Discovery Foundation)

即便如此,阿尔茨海默病药物发现基金会(Alzheimer's Drug Discovery Foundation)还是给予了 Crystal 300 万美元的经费支持,为目前之最。“我们还不知道会发生些什么,”基金会助理主任 Nick McKeehan 说,“但这会是一块敲门砖。也许我们需要及早对病人进行治疗,而该研究为这种治疗打开了大门。”

最终,研究人员希望,携带这些危险基因的中年人可以进行一次基因调整。这样的话,即使大脑变化发生的速度只是稍有下降,随着时间的推移,最终的结果也会有所不同。

长久以来,阿尔茨海默症一直都折磨着全人类的身心。这种多发于 65 岁以上老年人的神经系统退行性疾病,随着年龄增大风险大幅增加,85 岁以上的人群中患病风险约为 50%。而且一般来说,确诊后的平均存活时间仅为 3-9 年。因此,阿尔茨海默病也被称为上帝对人类最恶毒的诅咒。

据统计,2018 年全球痴呆患者约有 5 千万人,到 2050 年,这一数字将增至 1.52 亿。然而不幸的是,我们暂时还没有找到治愈的方法,只能通过药物缓解病症。

“阿尔兹海默症是世界上最让人恐惧的疾病,失去理智多可怕呀。相比之下,人们宁可得癌症或者心脏病,”基因咨询师 Susan Hahn 说。她认为没有合理的理由,人们没必要进行 APOE 基因检测。“人们要对所听到的做好心理准备,因为这会伴随你终生。人不能根本性地改变基因——或许这种情况能通过这个研究稍作变化吧。”

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