同类相食!癌细胞会吞噬邻居,以在化疗中求生

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同类相食!癌细胞会吞噬邻居,以在化疗中求生
麻省理工科技评论 2019-09-18

2019-09-18

癌细胞会在化疗中吞噬相邻细胞来求生
癌症 生物 医疗
癌细胞会在化疗中吞噬相邻细胞来求生

“本是同根生,相煎何太急”这句话不只出现在宫廷斗争中,也会出现在癌细胞中。杜兰大学医学院的研究人员发现,癌细胞会在化疗中吞噬相邻细胞来求生。

研究表明,这类同类相残的行为可以为癌细胞提供生存所需的能量,并为化疗结束后的肿瘤复发奠定基础。

同类相食!癌细胞会吞噬邻居,以在化疗中求生

图 | 经过阿霉素化疗的乳腺癌细胞(绿色)正在吞噬相邻的癌细胞(红色)。(来源:Tonnessen-Murray et al., 2019)

9 月 17 日,这项研究发表在期刊《细胞生物学》(Journal of Cell Biology)上。

癌细胞求生

化疗药物阿霉素(doxorubicin)是通过破坏 DNA 来杀死肿瘤细胞的,但是从化疗中存活的肿瘤细胞很快会让肿瘤复发。论文作者认为,这是乳腺癌的特殊问题,因其保留了 TP53 基因的拷贝。这些化疗后的细胞并不会因 DNA 损伤而死亡,而只是停止了增殖,进入休眠但代谢活跃的衰老模式。

TP53 基因编码的 p53 是一种转录因子,也是一种常见的抑癌蛋白,在多数肿瘤中呈现失活状态,它可以引发细胞凋亡或细胞周期停滞,而其中一种细胞周期停滞被称为细胞衰老。衰老的细胞会分泌促进肿瘤生长、存活和转移的因子。

论文通讯作者、杜兰大学医学院生化与分子生物学系助理教授 James G. Jackson 在接受 DeepTech 采访时介绍说,当存在活性 p53 因子时,乳腺癌细胞在接受化疗后不会死亡,而是进入衰老状态,因此具有 p53 活性的乳腺癌细胞无法通过化疗根除。所以 p53 有活性的乳腺癌患者在接受化疗后生存率较低。而携带突变型 p53 的乳腺癌患者其癌细胞不会发生衰老,他们在化疗后的生存率会高出 4 倍。

除了能维持化疗中生存,这些衰老的癌细胞还能分泌大量炎症分子以及可以促进肿瘤再生的因子。因此具有 TP53 基因的乳腺癌患者在化疗中易复发且存活率较低。

那么,要理解这些衰老肿瘤细胞的特性就尤为重要。研究人员发现,癌细胞吞噬邻居不仅发生在培养皿中,在小鼠体内的肿瘤细胞中也发现了此类行为。并且在肺癌细胞和骨癌细胞中也发现了此类行为。

有的癌细胞会吞噬多个邻居细胞,更奇特的是,有的吞噬细胞会被其他细胞吞噬。研究还发现,阿霉素处理实验中第四天就会出现吞噬现象。

研究发现,衰老的癌细胞会激活一组通常在白细胞中活跃的基因,这些基因可帮助白细胞吞噬入侵微生物和细胞碎片。在吞噬邻居之后,衰老细胞会将其邻居的碎片输送到溶酶体来消化掉。

一个重要的启示是,可以通过这种行为来判断癌细胞在化疗中的活力。实验中,吞噬邻居的衰老细胞在培养皿中存活时间更长,研究人员推测,这可能是因为邻居细胞为其提供了生存所需的能量和材料。

一种可能的治疗启示

James G. Jackson 认为,抑制这类吞噬邻居的行为可能会提供新的乳腺癌治疗方式。他告诉 DeepTech,消除衰老细胞对于改善患者的化疗效果至关重要,这需要手术中来进行清除操作。

不过,癌细胞相互吞噬的现象并没有在乳腺癌患者体内得到证实。James G. Jackson 认为,获得足够的乳腺癌样本较为困难,因为乳腺癌是一类高度异质性肿瘤,组织学形态和基因组差异大,这就需要大量样本才能保证研究质量。此外患者治疗的时间跨度差异大,而化疗和肿瘤手术之间的时间间隔对于衰老细胞吞噬的表型是关键,这在人类患者中都难以控制。而这对于遗传背景、化疗操作和样本大小都能很好控制的小鼠来说就不是问题。James G. Jackson 强调说,小鼠实验能够论证人类患者体内的肿瘤反应。

曾在多家跨国药企负责肿瘤药物开发的陈达维博士也认为,这个研究在人体存在困难。因为需要在同一个病人身上至少采样两次(用药前后),不仅操作有一定的难度,且很难得到真正的对照。

不过陈达维指出,该研究中用阿霉素处理癌细胞太过时了,现在没有人这么治乳腺癌。

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