逃离家族的“诅咒”:一位70岁妇人的基因突变,或是抗击阿尔茨海默病的制胜法宝

生物医学
逃离家族的“诅咒”:一位70岁妇人的基因突变,或是抗击阿尔茨海默病的制胜法宝
麻省理工科技评论 2019-12-01

2019-12-01

在哥伦比亚麦德林市(Medellín, Colombia),有一个家族世代被阿尔茨海默病折磨纠缠。
基因突变 阿尔兹海默症 医学
在哥伦比亚麦德林市(Medellín, Colombia),有一个家族世代被阿尔茨海默病折磨纠缠。

在哥伦比亚麦德林市(Medellín, Colombia),有一个家族世代被阿尔茨海默病折磨纠缠。家族中的患病成员携带特定的基因突变,平均发病年龄在 40 岁左右。
这些基因突变是家族的印记,也是家族的诅咒。多少年来,来自这些家族的成员约有五分之一的概率被诅咒“选中”,一旦入选,就无法幸免,只能滑入遗忘之路。

但事情似乎出现了转机!

一位70岁妇人的基因突变,或是抗击阿尔茨海默病的制胜法宝

(来源:Roche)

一位来自该遗传性阿尔茨海默病家族的女性成员虽然携带有患病相关基因突变,但直到 70 岁才出现轻微的认知减退。毫无疑问,她是诅咒下的幸存者。但比逃离诅咒更重要的是,她的幸免,可能为以后的治疗研究开启新的道路。

11 月 5 日,一项发表在《自然·医学》(Nature Medicine)的研究详细介绍了这一案例及背后可能的原因。该名女性来自一个常染色体显性阿尔茨海默病遗传家族,携带有致病相关突变基因 PSEN1 (presenilin 1)。同时,该女性的 APOE3 基因上有两个拷贝的罕见突变。

相比之下,该名女性大脑中的 β 类淀粉样蛋白含量异常丰富,而 β 类淀粉样蛋白沉积也正是阿尔茨海默病成因的主流观点之一。尽管如此,该女性的神经元却没有受到严重损伤,阿尔茨海默病的另一种成因假说的主角——Tau 蛋白,也并不明显。

直到 70 岁左右,该名女性才出现轻微的认知衰退,比临床预期推迟了约 30 年。

是什么在庇护着她?

无声无息的遗忘之旅

阿尔茨海默病,俗称早老性痴呆、老年痴呆,是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的持续性神经功能障碍。这种疾病多发于 65 岁以上的老年人,且随年龄增大风险增加,85 岁以上的人群中患病风险约为 50%。一般来说,确诊后的平均存活时间为 3-9 年。

目前仅美国就约有 550 万人患有阿尔茨海默病,在我国,阿尔茨海默病患者数目约为 1000 万,且每年约有 30 万新发病例。2015 年,对于该病的护理费用已达 440 亿元。随着医疗条件的提升,人们变得越来越长寿,可以预见患者数目将持续增长,由于后期需要高额的医疗开支与护理费用,这种疾病不仅是家庭,也是社会的巨大负担。

1906 年,德国精神病学家和病理学家爱罗斯·阿尔茨海默首次发现并以他的名字命名这种疾病。至今,百余年已经过去,人们仍旧没有成功揭开这种疾病的神秘面纱。

一位70岁妇人的基因突变,或是抗击阿尔茨海默病的制胜法宝

图 | 阿尔茨海默病患者与正常人的脑皮质相比,患者颞叶、顶叶,及部分扣带回中的沟回会消失。(来源:维基百科)

与健康脑相比,阿尔兹海默病患者会出现脑萎缩。在显微镜下,阿尔茨海默病患者大脑中的 β 淀粉样斑块和神经纤维缠结清晰可见,其中神经纤维结是由微管相关蛋白质 Tau 蛋白质过度磷酸化并且堆积在细胞内聚集而成。目前学界普遍将阿尔茨海默病视为一种由于 β 类淀粉样蛋白质和 Tau 蛋白质错误折叠堆积引起的疾病。

一旦发病,患者便开始了遗忘之旅。忘记事、忘记人,最终忘记自己。

被诅咒的家族

无法预料的疾病已是痛苦万分分,有的家族却是从一出生就只能静待疾病的降临。

约 0.1% 的家族性遗传阿尔茨海默病患者为常染色体显性遗传,被称为早发性家族性阿尔茨海默病。前类淀粉蛋白质基因 APP 、早老素基因 PSEN1 和 PSEN2 是目前家族型阿尔茨海默病已知的相关基因中,最有直接证据会导致阿尔茨海默病的。

在哥伦比亚就存在着很多这样的家族,家族中相关基因突变的携带者一般 40 岁左右发病,家族成员的一生往往会经历目睹家族长辈患病、照顾生病长者及最终自己患病的残忍轮回。

但他们的不幸却正在成就人类抗击疾病的力量。

由于大多数的阿尔茨海默病都是偶发型,没有合适的研究对象,因而进入临床阶段的研究只能从患病早期甚至中期的患者入手,以缓解疾病进程为目的,却并不能达到有效预防。而家族性阿尔茨海默病遗传突变患者的发病期可以预测,这正是验证临床药物是否有效的理想研究对象。

而事实上,这些家族的患病者正在参与到许多临床项目中。不仅如此,即便是家族中的例外,也很可能是医疗事业上的巨大财富。

 幸存者

大多时候疾病与人类是相生相克,但更确切的说也可能是相克相生。

这位幸运的女性或许就拥有着克制疾病发作的法宝。来自一个约有 6000 人的大家族,家族中近五分之一,即约 1200 人面临着阿尔茨海默病的侵袭。她与他们一样都是 PSEN1 E280A 突变的携带者。

但与其他在 40 岁出头就发病的亲人不同,她直到 70 岁才开始出现轻微的认知障碍。那么她与她的亲人之间究竟有何不同呢?是什么改变了既定的命运?

神经影像结果显示,她大脑中的 β 类淀粉样蛋白含量异常丰富,甚至比 40 岁发病的亲戚更甚,而 β 类淀粉样蛋白含量也正是阿尔茨海默病发展的重要生理标志之一。既然致病“元凶”更多,又为何会安然无恙呢?

一位70岁妇人的基因突变,或是抗击阿尔茨海默病的制胜法宝

图 | 该名女性大脑中 β 类淀粉样蛋白含量异常丰富,但神经元却没有受到严重损伤。(来源:《自然·医学》)

进一步的检查发现,虽然该女性脑内 β 类淀粉样蛋白含量较高,但神经元却并没有严重受损的迹象,同时另一种阿尔茨海默症的生理标志—Tau 蛋白,也并不显著。

通过基因组测序,研究者发现,该名女性的 APOE3 基因上有两个拷贝的罕见突变(Christchurch,R136S),而这很可能就是让她得到庇护的原因。

APOE(载脂蛋白 E),是晚发性阿尔茨海默病的主要易感基因,存在 APOE2、APOE3、APOE4 这 3 种等位基因。一般来说,绝大多数人携带的等位基因为 APOE3,对阿尔茨海默病的患病风险并无影响。相比之下,APOE2 可以帮助降低患病风险或延迟疾病发作的时间,而与之相反,随着 APOE4 拷贝数的增加,阿尔茨海默病的患病风险和发病年纪也在增加和提前。

也就是说,APOE3 基因的突变很可能就是抵挡 Tau 蛋白斑块形成、神经受损,进而抵挡阿尔茨海默病进程的主要原因。尽管目前并未有直接证据,得出结论也为时尚早,但足以让科学家们兴奋,因为抗击阿尔茨海默病的又一条道路已在眼前,值得一试。

一位70岁妇人的基因突变,或是抗击阿尔茨海默病的制胜法宝

(来源:Medical News Today)

毫无疑问,这些家族是不幸的。失去记忆,让他们孤独地以一个成年人的躯壳独自面对陌生的世界。但他们的不幸,却为后来人找到可能的避难之路指出了方向。

值得一提的是,目前并未有、也不该有媒体对他们的家族姓氏进行曝光,对于健康的家庭成员来说,这将对他们的就业、婚配、保险等诸多方面带来困扰。

我们应该记住在哥伦比亚麦德林,有这样一群人自愿成为研究对象参与实验,用他们的不幸成就了整个人类的健康财富。

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