朱诗优:建立和优化基因组高通量功能性筛选方法学,实现安全高效的RNA单碱基编辑

科学
朱诗优:建立和优化基因组高通量功能性筛选方法学,实现安全高效的RNA单碱基编辑
麻省理工科技评论 2020-04-07

2020-04-07

他建立和优化基因组高通量功能性筛选方法学,实现安全高效的 RNA 单碱基编辑。
35岁以下科技创新35人 基因编辑
他建立和优化基因组高通量功能性筛选方法学,实现安全高效的 RNA 单碱基编辑。

2019 年 12 月 14 日,《麻省理工科技评论》公布了 2019 年“35 岁以下科技创新 35 人”(Innovators Under 35 China)中国区榜单。在本届榜单上,虽然缺失了“创业家”的身影,但是我们看到了许多在具有产业化潜能的领域坚持科研使命的获奖人,也看到更多散布在海外顶尖学术机构的科学家们,用自身不改初心的坚持努力,取得了世界级标竿成就的科研成果,其中有超过半数以上的获奖者,都取得了世界级的突破性研究成果与发现。我们将陆续发出对 35 位获奖者的独家专访,介绍他们的科技创新成果与经验,以及他们对科技趋势的理解与判断。

关于 Innovators Under 35 China 榜单

自 1999 年起,《麻省理工科技评论》每年都会推出“35 岁以下科技创新 35 人”榜单,旨在于全球范围内评选出被认为最有才华、最具创新精神,以及最有可能改变世界的 35 位年轻技术创新者或企业家,共分为发明家、创业家、远见者、人文关怀者及先锋者五类。2017 年,该榜单正式推出中国区评选,遴选中国籍的青年科技创新者。新一届 2020 年度榜单正在征集提名与报名,截止时间 2020 年 6 月 30 日。详情请见文末。

建立优化基因组高通量功能性筛选方法学,实现高效RNA单碱基编辑

朱诗优

先锋者

朱诗优凭借其在基因编辑领域取得的一系列成果,荣膺 2019 年《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”中国区得主。

获奖时年龄:30 岁

获奖时职位:北京大学博士后

获奖理由:他建立和优化基因组高通量功能性筛选方法学,实现安全高效的 RNA 单碱基编辑。

基因的功能探索一直是生命科学研究的重要内容,当人类基因组计划完成解码了全部基因组的遗传信息后,建立高效的高通量功能性筛选平台,以实现迅速建立基因与功能之间的联系,是非常必要的。近几年,以 CRISPR-Cas9 为代表的基因组编辑技术让基于基因敲除的功能筛选成为可能。

在博士期间,朱诗优首次建立了基于 CRISPR-Cas9 系统的对于蛋白质编码基因和非编码基因 RNA 的高通量功能性筛选方法学。其中他所在的课题组和基因编辑领域的张锋、George Church 等,在同一时期内首次建立了在哺乳动物细胞中的基因敲除功能性筛选,这个遗传学工具彻底改变了基因功能研究的方式,用于筛选研发药物的靶点、生物标记物和一些其他发挥重要功能的基因;此外,他还与哈佛大学 Xiaole Shirley Liu 课题组合作开发了世界上首次报道实现的对于非编码 RNA 的功能敲除筛选方法学。

“比如说我感兴趣一个目标功能,想知道究竟哪个基因具备这个功能,那么就可以通过高通量功能性筛选平台,迅速在 2 万余个蛋白质编码基因或者说整个基因组中,找到基因组上一个区域或者一个原件和目标功能之间的联系。”朱诗优表示。

之后,朱诗优又完成了基于 CRISPR-Cas9 系统高通量功能性筛选方法学的优化及应用,其开发的 iBAR 为基础的 CRISPR 筛选方法学,达到同样的效果和数据质量所需要的细胞数量降低为原来的 1/35,首次改变了传统 CRISPR 筛选的技术路线。

2019 年 7 月,朱诗优以共同第一作者的身份在 Nature Biotechnology 杂志在线发表了题为“Programmable RNA editing by recruiting endogenous ADAR using engineered RNAs”的研究论文,首次报道了名为 LEAPER 的新型 RNA 单碱基编辑技术。

与传统的核酸编辑技术需要向细胞同时递送编辑酶及向导 RNA 不同,LEAPER 系统仅需要在细胞中表达向导 RNA,即可招募细胞内源脱氨酶实现靶向目标 RNA 的编辑,通过招募内源 ADAR 蛋白,首次实现靶向 RNA 转录本由 A 到 I 的碱基编辑。

建立优化基因组高通量功能性筛选方法学,实现高效RNA单碱基编辑

图 | 朱诗优在颁奖典礼上做演讲(来源:DeepTech)

利用该技术,研究人员在一系列疾病相关基因转录本中实现了高效、精准的编辑。LEAPER 基因编辑技术的建立,为生命科学基础研究提供了一种全新的工具,也展现出在基因修复和疾病治疗领域的巨大潜力。

在接受采访时朱诗优表示,从一个碱基的替换实现精准的基因修复,有望解决一些遗传性疾病或者是由基因突变造成的疾病,这也是 LEAPER 系统在内的基因编辑技术的应用前景。

虽然目前 CRISPR 基因编辑技术的大规模临床应用,还存在精准靶向的递送、编辑效率和安全性等限制和挑战,但朱诗优认为,基于目前的一些临床试验的数据,以及递送和安全性的评估,CRISPR 基因编辑技术临床应用的瓶颈已经变得越来越小,他非常看好其临床应用前景。

“我从事的生命科学研究,研究成果可以为疾病的研究与治疗提供新的靶点和策略。如果能够将研究成果转化,将彻底打破和改变很多疾病治疗的传统方法,势必极大地促进医疗技术的革新和疾病发生发展机理的研究。我们科研工作者应该肩负着这样的使命,并以此作为奋斗的目标。”

回顾自己的科研之路,朱诗优表示,无论是科研之路,还是人生的任何阶段,把握机会都非常的重要。而机会从来都是降临到有准备的人的身上。“比如,我在刚进入实验室学习实验操作的时候,参与了开发 TALEN 编码 DNA 片段组装和 shRNA 文库功能性筛选的研究,我们深切理解高效的基因组编辑技术的重要性以及遗传筛选工具的强大,所以在 CRISPR-Cas9 系统被成功应用于高等生物系统中时,我们迅速开始了混合型基因敲除筛选技术的开发。而 CRISPR-Cas9 技术之所以能够被发明以及广泛应用,也是建立在几十年里全世界很多课题组的研究成果基础之上。”

朱诗优认为,科学研究对于自己的吸引力主要在于对未知的探索,以及对全新技术的开发。可以在世界上首次实现之前没有人能完成的事情,并且能够对基础科研和人类的健康事业发挥巨大的推动作用,这就是技术研发的魅力。

对于自己下一阶段的计划,朱诗优表示接下来会到 MIT 继续深造,目标是继续开发全新的、更安全的基因组编辑工具,和结合基因组编辑的高通量组学研究平台,“我希望我的研究成果以后可以走向复杂疾病的临床实验。”

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