中国科学家在酵母细胞上“搭积木”,设计生命体

生物医学
中国科学家在酵母细胞上“搭积木”,设计生命体
麻省理工科技评论 2020-09-16

2020-09-16

用 “搭积木” 的方式,“设计”真核生物。
生物 科学
用 “搭积木” 的方式,“设计”真核生物。

自然界内生物体是如何行使自身功能的?

生物可以呈现各自的生物形态,执行特定的任务,并且适应不断变化的环境。这些功能都是由于生物体内 “遗传电路” 的存在才成为可能。遗传电路,即相互作用的基因网络,可以用于执行生化计算。

近日,中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所、深圳合成生物学创新研究院的陈业研究员,就在发展酿酒酵母转录调控元件定量设计基础上,首次实现了真核生物中基因回路的自动化设计,并实现了大规模基因回路长时间(包含 11 个转录因子,大于两周时间)的稳定状态切换和动态过程预测。相关研究发表在《自然 • 微生物学》,陈业是第一作者。

中国科学家在酵母细胞上“搭积木”,设计生命体

(来源:《自然 • 微生物学》)

设计生命体背后的奥秘之处在哪里?陈业向 DeepTech 做了深度解读。他用 “搭积木” 来形容自己的研究工作。

中国科学家在酵母细胞上“搭积木”,设计生命体

(来源:陈业,受访者提供)

解答 “真核生物” 的复杂难题

遗传电路存在于自然界的每个角落,它在我们体内的大肠杆菌中,它存在于潮湿环境下瓦砖的青苔中;它也存在于你身体里正在与癌症和感染 “抗争” 的免疫细胞中。不止于此,推动人类文明车轮不断向前的各种生物资源——食物、材料、药物等等,都是自然利用遗传电路对生化过程进行精确调控而建立起来。

然而,尽管它们具有无处不在的性质,但遗传电路尚未被现代生物技术领域充分利用。

麻省理工学院亚历克 · 尼尔森(Alec A.K. Nielsen)曾在文章中提到,自然的遗传电路已经被研究超过半个世纪。早在 1961 年,法国科学家 François Jacob 和 Jacques Monod 发表了一篇具有里程碑意义的论文,文中描述了原核细胞大肠杆菌中感应和消耗乳糖的遗传电路。

他们关于代谢基因是如何被调控的研究是遗传电路领域的开山之作。

然而,尽管科学家已经取得了部分进展,但目前针对遗传电路的设计还是一个手动且容易出错的过程。科学家经常花费数年时间,通过反复试验来创建具有功能的遗传电路设计。

同时,人类对于真核细胞的 “电路编辑”,仍有未被跨越的鸿沟存在。这让我们探索生命体内在奥秘、改造生命体“为我所用” 的程度大打折扣。

“最主要的原因是二者的内在运转存在差异”,陈业表示,“真核生物和原核生物的转录、翻译体系是完全不同的。”

具体来看,真核生物转录是在细胞核中进行,而原核生物没有细胞核;同时,真核生物不能独立转录 RNA,而原核生物可以直接起始转录合成 RNA,其中,真核生物转录和翻译不能同时进行,而原核生物却可以;真核生物成熟的 RNA 需要经过修饰,剪切等加工过程,而原核则不需要。

“所以,一些从高层次领域设计原理是通用的,有些是不通用的,需要去发展一些新的方法去适应一个新的体系。”陈业告诉 DeepTech,这也是团队展开此项研究的底层逻辑和目标。

因此,团队选择酵母细胞作为研究对象,进行遗传电路工程化设计的研究。酵母细胞实际上是介于原核和高等真核生物中的细胞,与复杂的高等生物人的调控方式相比,酵母细胞内部的运转具有一定的相似性。“研究过程中,一般会先找一个更合适的‘模式生物’,它在生产周期和基因操作层表面,都要更易操作和培养,而酵母细胞的种种特性,可以充当研究过程的中介。”

但想要和真核生物 “深入沟通”,首先需要跨过“系统” 这道坎儿。陈业和团队的系统构建工作就此展开。

生物体的“设计师”

DNA 读写技术的进步给合成生物设计生命体的思路提供了可以落地的可能。如今,合成生物学的研究希望通过编 DNA 序列,构建生物系统,实现预期功能。

“这需要我们像‘搭积木’一样,去设计细胞。”陈业说。

这里的 “积木” 不是单一的,而是由 DNA 序列、元件(帮助完成生物活性功能的物质)、回路、系统组成,从底层构建开始,向上逐层级构建生物体系的“巴别塔”。

这时,软件系统的设计和构建在其中扮演着 “穿针引线” 的角色。

早期,电子工程师通常需要精心设计并手工布置电路图。直到 20 世纪 70 年代,这个领域第一次尝试了自动化:“布局布线”技术被用于定位所有电子元件和电线。

到了 20 世纪 80 年代,电子设计自动化(EDA)的出现使得编程语言可以帮助我们在计算机上设计电子线路。从这一发展中汲取灵感,科学家们进而建立了一个基因电路设计自动化平台,“Cell Logic”(简称 “Cello”)。此时,人类甚至可以使用计算机语言来“编写” 所需的遗传电路。

Cello1.0 就此诞生。然而,它却不能直接应用于真核生物,团队进而将其架构升级为 Cello 2.0,以适应更多场景的应用——实现编辑真核生物的能力。

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图丨基因回路自动化设计软件“Cello 2.0”(来源:上述论文)

陈业介绍,在系统构建的过程中,团队选择将 “计算机辅助设计软件(CAD)” 引入基因回路设计。“相比之下,手动设计生物回路费时费力且容易出错。因此,我们希望开发基因回路设计工具改变这种状况,自动化和程序化地完成基因回路的设计、构建、测试的过程。”

为实现这个过程,团队把 “基因回路” 看作 “电子电路”,从类似的地方出发,进行设计思路的平行应用。“主要在于信号传导。在电子电路中,不同类型的输入信号被转化为电信号进行处理运算;而在基因回路中,信号可以通过生物分子的相互作用进行传递和运算,转化为下游输出信号。所以,可以把细胞内蛋白质翻译及细胞内信号通路的表现形式用信号操纵的方式进行调控。” 陈业说道。

“我们为细胞内的调控信号设计一个‘图纸’,让细胞的生命过程按照图纸呈现的思路有序进行,这一过程中,我们在人为地设计和改造细胞。”陈业强调,其中,基因电路中的生物元件,和其中信号(输入—输出)对应的数量关系,是实现功能的核心参数。

“我们之前就在原核生物中开发了一套构建方法,也预测信号的传递函数关系。现在,我们将这个策略推广到酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)系统里,去设计、测试、调控各种参数,让此前的发现在真核生物中同样受用。”

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图丨酿酒酵母逻辑门元件的设计、传递函数、正交性(来源:上述论文)

研究实现了遗传回路功能。其中,最复杂的回路包含 11 种调控蛋白,16 个转录调控单元,33kbp 大小。并且所有回路都可以在长达 2 周的时间内稳定切换状态,其中的动力学过程也可以被模型准确预测。

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图丨酿酒酵母复杂基因回路的测试、长期动态过程(来源:上述论文)

谈及未来的研究计划,陈业表示,“这项研究一共花费了 4 年的时间,未来,我希望通过理性设计的方法,去优化在产业中应用的生命体,让合成生物学的工业化过程更加可控。”

可能,未来我们餐桌上的那杯酒,就是来自科学家设计思路下的细胞产品,设计师们又在 “搭积木” 了。

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