一种药物有望治疗70多种疾病?被称为“革命性疗法”的FcRn抗体药引前沿创新企业竞赛

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一种药物有望治疗70多种疾病?被称为“革命性疗法”的FcRn抗体药引前沿创新企业竞赛
麻省理工科技评论 2020-09-16

2020-09-16

强生融资 75 亿溢价 70% 全现金交易收购制药商 Momenta,其背后是怎样一种技术?
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强生融资 75 亿溢价 70% 全现金交易收购制药商 Momenta,其背后是怎样一种技术?

从 2020 年年初至今,美国制药公司 Momenta pharmaceuticals Inc.(MNTA)股价上涨了 169.56%;而 8 月 19 日这一天,其股价更是因资本市场的一件大事暴涨 70%。

当日,药品、消费品和医疗设备巨头强生公司(JNJ)宣布溢价 70%,现金收购 MNTA 这家专注治疗免疫介导疾病的制药商。这次收购金额高达 65 亿美元,成为今年以来制药行业最大的一笔收购。

融资、高溢价而且是全现金收购,集齐这三个特征,在资本市场并不常见。从中不难解读到一个显而易见的信息:强生对收购 MNTA 显得极为迫切,并且看好其发展前景。

强生方面随后披露了这笔收购的核心原因——一款名为 nipocalimab(M281)的抗 FcRn 药物,这是一种新型的治疗自身免疫性疾病的药物。用强生的话说,“它是一款经过临床验证的,潜在的一流产品”。

细数近年来制药行业的大事件,针对 FcRn 抗体,这笔交易绝不是孤例。

一时间,仿佛各大药企都在涌入 FcRn 这个细分赛道。随着披露临床进展的企业越来越多,我们不禁要问:究竟是什么原因,让药企们对 FcRn 趋之若鹜?

抗 FcRn 抗体:自身免疫性疾病的革命性疗法

众多企业加码 FcRn 抗体药物研发,是瞄准了自身免疫性疾病治疗的广阔市场。对于强生而言,则更是为了巩固其在该领域的地位。

强生至少拥有 5 种被认可的治疗方法,针对 30 多种覆盖儿童和成人的自身免疫性疾病,其中就包括免疫药物 Remicade 和银屑病新药 Stelara。但是近年来,由于 Remicade 仿制药的竞争,该产品线增速有所放缓。

此时的强生,迫切需要一个新的增长点。

专注于医疗保健行业的投资银行 SVB Leerink 分析师估计,到 2030 年,这类治疗自身免疫性疾病的药物仅在美国的销售额就可达到 200 亿 - 250 亿美元。不仅仅是强生,其他药企都看到了这一点。

强生65亿美元收购药企,只为一种能治70多种病的“神药”?

图|自身免疫性疾病说明图 (来源:东方IC)

自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。诸如重症肌无力、溶血性疾病和其他严重的皮肤病、风湿病和肾病,都属于自身免疫性疾病的范畴。根据统计,全球有 2.5% 的人口,即 1.95 亿人患有某种形式的自身免疫性疾病,其中许多属于罕见病。

强生披露的文件显示,虽然市场上已经存在多种针对自身免疫性疾病的药物,但是依然无法满足需求。许多疾病只有很少或者干脆没有经过批准的治疗方法,很多患者长期受疾病折磨而无法缓解。

而靶向 FcRn 抗体药物的出现,有望改变这一现状。

和铂医药 CEO 王劲松博士对 DeepTech 说:“这是一种革命性的药物。以前的治疗方案存在‘一病一药’的弊端,而 FcRn 药物可以针对 70 种以上的自身免疫疾病,这是其最大的优势。”

王劲松认为,虽然此前也存在肿瘤坏死因子靶向抑制剂,能够针对十几种自身免疫疾病,但是通用性疗法是没有的。

因此,业内将 FcRn 抗体药物称为“革命性疗法”。那些由自身抗原导致的自身免疫性疾病,占到免疫性疾病的三分之一,大概有七八十种,这些疾病都可以用 FcRn 抗体药物治疗。

一种药治疗 70 多种疾病,靠谱吗?

医学常识告诉我们,如果有人宣称一种药能“包治百病”,千万不要信。但期待 FcRn 抗体药物未来能治七八十种疾病,又是怎么回事呢?

FcRn 最初在新生儿胎盘中发现,因此其中文名叫新生儿 Fc 受体。它的主要作用相当于搬运工,即把母体的免疫球蛋白 G(IgG)输送给胚胎,从而获得免疫能力。

强生65亿美元收购药企,只为一种能治70多种病的“神药”?

图|免疫球蛋白IgG渲染图 (来源:东方IC)

在度过新生儿期后,FcRn 的功能发生了变化。人体不需要再从母体获得 IgG,它成为了人体 IgG 水平的“保持器”——FcRn 的存在,能够让人体内的 IgG 维持在较高的水平。康宁杰瑞 CEO 徐霆博士告诉 DeepTech,FcRn 可以通过减缓 IgG 在溶酶体的降低速度,延长 IgG 的半衰期。一般来说,由于 FcRn 的存在,IgG 可以保留 21-28 天。

免疫球蛋白 IgG 在人体内有着重要的免疫作用,能够清除入侵人体的致病性细菌和病毒,但它也是引发自身免疫性疾病的凶手。如果它攻击人体的肌肉组织,则表现为重症肌无力;婴儿患有的先天性血小板缺失,同样与 IgG 有关。

强生65亿美元收购药企,只为一种能治70多种病的“神药”?

图|IgG 攻击甲状腺细胞引发自身免疫性甲状腺炎 (来源:东方IC)

对正常人而言,IgG 在血液中保持 21-28 天并无坏影响,但对具有自身免疫性疾病的患者来说,这便是问题的根源。非常自然地,我们会想到通过直接降低 IgG 在血液中的含量来治疗自身免疫性疾病。

但这是不可能做到的。

据徐霆介绍,虽然人们已经知道自身免疫性疾病由 IgG 引起,但是却无法针对性地直接降低 IgG 的水平,因为 IgG 与其他免疫蛋白混合在一起,无法实现精准打击。当前常用的疗法是注射激素抑制人体的免疫功能,用 “一损俱损” 的方式治疗自身免疫性疾病。注射激素的副作用相当大,“长时间注射,会导致内分泌紊乱,全身浮肿。”徐霆对 DeepTech 说。

除此之外,抑制免疫系统还要权衡抑制的程度。抑制不到位,自身免疫性疾病依然无法缓解;抑制过量,则人体免疫功能不足,此时细菌、病毒就会侵入人体。

而靶向 FcRn 药物的出现,将会彻底解决这一难题,之所以称它是革命性疗法,正是因为其实现了对 IgG 的精确打击。

“FcRn 抗体药物能够抢先与 FcRn 结合,从而阻断 FcRn 与 IgG 的结合,最终让它失去对 IgG 的维持功能。”徐霆说,“这是一种特殊的抗体,通过这种作用,IgG 在人体血液中的停留时间降低到 3-7 天”。

强生65亿美元收购药企,只为一种能治70多种病的“神药”?

图|FcRn与配体结合 (来源:学术论文)

更重要的是,这种降低 IgG 的治疗方式并不会带来副作用。

一般来说,需要把人体内 IgG 的水平降低到正常值的 30%,就可以达到较好的治疗效果。由于人体 “冗余机制” 的存在,IgG 是过量的,因此其含量降低,依然能够保持人体正常的免疫功能。也就是说,被抑制的 70%,恰恰是冗余的那部分。

所以,凡是和 IgG 有关的自身免疫疾病,都可以通过 FcRn 抗体药物治疗。强生在公开文件中提到,这种疗法的出现,挑战了一病一药的治疗理念。

那么,如此多的企业都在加码 FcRn 抗体药物的研发,如何判断哪一种效果更好?强生所提到的,nipocalimab(M281)是一种“差异化的、潜在的一流药物”,是否真的如此?

徐霆表示,没有看到 Momenta 具体的临床实验数据,不好做评判,但是对于此类药物,对其药效评价一般从两个方面入手:一是 FcRn 抗体药物的半衰期是多久 ?二是每次需要注射的量是多少?

好的药物有更长的半衰期,而且每次需要注射的量更少。注射频率一周一次和一个月一次,患者的感受是不同的。同理,如果需要注射的剂量较大,则会给患者造成更重的经济负担。

这可以作为未来评价同类药品效果的标准之一。

医学领域的难题:自身抗体为何攻击人体组织?

我们知道,在正常人体中,IgG 并不会攻击身体组织,相反,它是守护人体健康的屏障。那为什么有的人就会出现被 IgG 攻击的问题呢?

王劲松表示,这是一个“million dollar question”,即关键但是难以回答的问题。

王劲松做过自身免疫性疾病的科学研究、临床研究和新药开发,也从事过第一线的治疗工作,加起来有近二十年。对于这个问题,没有明确的解释,只能说它是一个多病因因素导致的复杂疾病,可能与遗传有关,也与环境有关。

如强直性脊柱炎,作为自身免疫性疾病的一种,它与 HLA-B27 存在关联。后者也叫人类白细胞抗原 B27,是一种遗传标记。

细菌和病毒的感染同样能诱发自身免疫性疾病。王劲松提到,在他做博士后期间,发现有的病毒在人体内很容易被免疫系统识别,于是病毒和人体内的正常蛋白质形成复合物,把自己隐藏下来。后来,这种复合物成为新的抗原,被人体免疫系统攻击,从而导致自身免疫性疾病。

徐霆认为导致自身免疫性疾病的出现,主要有 3 方面原因:一是免疫 T 细胞和 B 细胞的负筛选过程有漏网之鱼。所谓负筛选,就是清除那些攻击自身的免疫细胞,只留下对外(或癌细胞)的免疫细胞,但总有一些没有清干净,一旦它们开始攻击人体,则产生自身免疫性疾病。

二是免疫细胞分裂出错,产生一些不正常的细胞,从而攻击人体组织。

第三点和王劲松的说法类似,即病毒蛋白和人体组织非常相似,诱发免疫细胞擦枪走火。

那么,自身免疫性疾病可以预防吗?

王劲松和徐霆两人都提到了一点:保持正常的生理状态。徐霆举了一个例子,感冒本是常见的疾病,但如果一直拖着不治疗,可能诱发心肌炎。心肌炎就是一种自身免疫性疾病,成因是感冒病毒引入心脏后,过度激活免疫系统,导致其攻击病毒的同时,可能连带攻击心脏。

因此,保持人体免疫系统在一个适度的状态,既不过于活跃,也不能过于低下,这很重要。

除此之外,吸烟和滥用抗生素也会诱发自身免疫性疾病。吸烟是一个损伤细胞的过程,会让原本不会暴露的抗原暴露出来,诱发自身抗体攻击。滥用抗生素则会摧毁肠道菌群,而肠道菌群和人体免疫系统功能有直接关系,通过这种间接联系,抗生素导致免疫系统失调,增加了患自身免疫性疾病的风险。

强生65亿美元收购药企,只为一种能治70多种病的“神药”?

图|吸烟间接导致自身免疫性疾病 (来源:pixabay)

自身免疫性疾病的诱因众多,难以通过预防措施来杜绝,这也就意味着 FcRn 这类新型抗体药物具有巨大的需求。不过,尽管它被如此寄予厚望,但要真正实现治疗七八十种自身免疫疾病,还需要漫长的时间。因为针对每一种疾病的治疗,都要进行临床试验,验证其安全性和有效性。这个过程无法一蹴而就。

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