他的发明,每年为百万中国孕妇减轻痛苦|独家对话“科学突破奖”得主卢煜明

生物医学
他的发明,每年为百万中国孕妇减轻痛苦|独家对话“科学突破奖”得主卢煜明
麻省理工科技评论 2020-10-01

2020-10-01

“DNA技术在未来十年会越来越便宜。”
医疗 生物
“DNA技术在未来十年会越来越便宜。”

9 月10日,有着 “豪华版诺贝尔奖” 之称的科学突破奖官网宣布了 2021 年(第九届)获奖名单,香港中文大学教授、英国皇家学会院士、美国科学院外籍院士卢煜明获颁其中的生命科学奖。

其获奖理由为:“发现在孕妇外周血中存在胎儿的 DNA,能用于产前基因测试,判断婴儿是否患有 21 三体综合征和其他基因疾病。”

在此之前,卢煜明已经获得了首届未来科学大奖 - 生命科学奖及汤森路透引文桂冠奖(均于 2016 年),并连续两年被《自然生物科技》期刊评为“全球 20 位顶尖转化研究科学家”(2016 年、2017 年)。

常常会有人陷入一种困惑:一个做出卓越贡献的大科学家,其天赋、努力与运气分别占据怎样的比例,它们之间又是怎样的关系?或许,卢煜明的故事可以帮助你解答这个问题。

卢煜明科研生涯的转折点发生在 1997 年。

那一年,他决定辞掉牛津大学的工作,加入香港中文大学。回香港之前,他读到了两篇关于癌症研究的文章。文中提到癌细胞会释放部分死去的 DNA 到血浆和血清中。这启发了他,在人体内,癌组织没有一个胎儿大,那胎儿是不是也会释放 DNA 到孕妇的血浆和血清中呢?

此前,他一直在孕妇的血液中寻找胎儿的 DNA,只不过是在血细胞里找。血浆是他会丢掉的那部分样本。两份工作之间,没有科研经费,他只能想便宜的实验方法,煮泡面的时候,他联想到把血浆煮煮看。

果然煮过的血浆里,检测出了胎儿的 DNA。怀孕到第十周时,母亲的血液里,有 15% 的 DNA 来自胎儿,这些在细胞外浮游的 DNA 即是 cell-free DNA(下称 cfDNA)。

现在人们知道,通过这些 cfDNA,科学家得以预先了解胎儿的情况,还可以提前捕捉到癌症的讯号。

对当时的卢煜明来说,这些 DNA,他已寻找了 8 年。

他在 1989 年发表了一篇论文,使用刚出现不久的 PCR 技术,在孕妇的血液中测出男性的 Y 染色体,首次证明孕妇的血液中存在胎儿的 DNA。PCR (Polymerase chain reaction)叫做聚合酶连锁反应,使用它能够在生物体外复制 DNA 片段,从而放大基因的信号。

有了初步结果后,卢煜明辞去医生的工作,在牛津全职读博士,希望能够捕捉到更多的 DNA 信号,实现无创胎儿产前检测,却一直没有进展。无论在血细胞中怎样寻找,胎儿的 DNA 都太少了。

卢煜明在血浆中寻找到 cfDNA ,回到香港的他也有了自己的团队和资源。又经历了十年的光景,他的团队最终把这项技术带出实验室,用下一代测序技术(NGS),实现了产前无创检测。

现在,抽母亲的血,即可以检测胎儿是否有唐氏综合征等疾病。无创产前诊断(NIPT)已经用于 90 多个国家,在中国,每年有超过一百万孕妇接受这项测试。

卢煜明被誉为“无创产前诊断第一人”,竞争也一直伴随着他。一位和他同年牛津毕业,后来去斯坦福大学做教授的学者史蒂芬 · 夸克(Stephen Quake), 和他同一时间发表了利用 NGS 做无创产前诊断的研究成果,并将专利授予另外一家初创公司,由此带来了一场专利诉讼。

发展完产前诊断技术之后,卢煜明将血液 DNA 筛查技术应用于癌症早筛,并成立了 Cirina 公司。这家公司在 2017 年与 GRAIL 合并,他随之成为科学联合创始人(scientific-cofounder)。

从发现新的科学规律,到发明一项技术,到进行技术的产业转化,每一个环节,卢煜明都亲身经历过。现在,他在香港创办一家公司 TAKE2,致力于将抽一次血就可以实现鼻咽癌早筛的技术推向市场。

他把科研比喻成旅行,而自己能有机会成为第一个看到前所未有风景的游客,像是一种福气。将研究结果转化为技术,他追求将技术打磨得简单可靠,这也是一种美感。在他看来,如今癌症 DNA 筛查技术,如同当年的 NITP,发展到了推向市场的临界点。

他的发明为百万中国孕妇减轻痛苦|对话“科学突破奖”得主卢煜明

图| 卢煜明(来源:CUHK)

阴差阳错 8 年:“世界没有准备好的时候,未必会接受你”

Deeptech:当时大家不太相信可以用 PCR 技术在孕妇的血液中检测到胎儿的 DNA,你是怎么说服牛津的教授的?那在当时算不算一个比较大胆的想法?

卢煜明:开始的时候,我想教授只是尝试着给 “这个小伙子” 几个月的时间去做,看看有没有东西,我就去做了。做出来后过了一年,我回去说,我要在这个领域读一个博士。他同意了,不过只给我三个月的工资,其他的生活来源我要去申报奖学金,因此这是我的赌局,不是他的。但我去做了。读博士用了差不多三年时间,发现要在孕妇的血液里检查出足够的胎儿 DNA 其实很难,我三年后奖学金用完了,就回去做医生。

Deeptech:从 1989 到 1997 年,这个方向 8 年都没有突破,因为没有想到血浆里会有 DNA,现在看起来那 8 年是不是非常难熬?

卢煜明:虽然那 8 年想错方向,但那时候全世界科学家都会认为 DNA 应该是在细胞里面,所以我在细胞里面找,是一个正常的、自然的做法。等于说有人叫你去银行取钱,你当然想钱是放在保险柜里,没理由认为钱会放在地下。找错方向的好处是,那几年我整天在想这个问题、尝试各种不同的方法。前面 8 年我的思考,能让我后来(1997 年)找到突破点之后能很快去做出结果。

我有幸运的一面,那 8 年虽然我做错了方向,但如果我是在 1989 年就已经发现妈妈的血浆中有胎儿 DNA,那我可能会更不幸——那段时间我只是一个学生,没有什么资源,就算我有大的突破,我也没有办法和国际上强大的对手去竞争。但到了 1997 年就不一样了,那之后我做了副教授,开始有了比较大的项目支持。

Deeptech:在血浆里检测到的是 cfDNA,是从癌症的论文里得到的灵感。其实 cfDNA 很早就被发现了,但是大家没有想到去利用它。

卢煜明:最早发现 cell-freeDNA 大概在 1948 年左右,出现在一本法国的科学杂志上。但 DNA 双螺旋结构是 1953 年才发现的。在 1948 年的时候,人们都不知道 cfDNA 的重要性。而且那个时候要分析 DNA 没有什么技术,比如 PCR 技术是在 1985 年才诞生出来。还有,我 1996 年看到血液和血浆里有癌症 DNA 那两篇文章,写文章的那两个科学家我都认识,他们原本是做植物的,到他们想做人类 DNA 研究的时候,也没有什么人理会他们。这个世界有时候就是这样的,有时候你太早,世界没有准备好的时候,未必会接受你。

运气与官司

Deeptech:对你来说,做出唐氏综合征筛查新技术,过程中最难的是什么?

卢煜明:唐氏综合征,大部分情况下多出来的那条 21 号染色体来自妈妈,所以没有办法区分哪条染色体是妈妈自己的染色体,这是第一个难处。第二个难处是唐氏综合征的细胞里面多了一条染色体,但是我没有细胞,是细胞外的 cfDNA ,所以你没有办法去数细胞里面有多少条染色体。第三个难处就是,妈妈的血浆里大部分的 DNA 都是妈妈自己的,胎儿只有很少部分。

这三个难点,让我从 1997 年一直研究到 2008 年,才做出方案来。

Deeptech:最后做出来是用了一个数字 PCR 的技术?

卢煜明:数字 PCR 是 2007 年做出来的,一开始我会想胎儿 DNA 是和妈妈的混在一起,在想有没有办法从妈妈血液里面分辨出胎儿的 DNA。1997 年到 2008 年,我们试了很多不同的方法,每一个方法都实现了 “部分” 成功——不是很准确,也就不是很成功。

到 2007 年,我们做了数字 PCR,就可以不区分胎儿和母亲的染色体。正常的染色体都是成对的,但如果胎儿有唐氏综合征,第 21 对染色体就有 3 条,多了一条,比例从 2:2 变成 2:3。所以我就用数字 PCR 来看比例有没有增加。但数字 PCR 分析的 DNA 分子的数目比较少。我们后面就想,如果用 NGS(下一代检测技术)就可能能够分析多一些的分子,那是在 2008 年才做出来。

那时候 NGS 还很新,我们没有做这项技术的配套设施。当初我们做 NGS 甚至要拿硬盘去下载数据,因为网络没有足够的带宽输送资料,并且一开始也没有足够的信息支援,要用很慢的方法去做,挺难的。

当时香港有条规矩,如果某大学想买一部昂贵的机器,比如 NGS 设备,需要全香港的大学都批准你才能用,批准的过程还很慢,这也影响了当时我们竞争的速度。

Deeptech:你后来怎么解决这一困难?

卢煜明:这个过程很有趣。当时我们和一家叫 Sequenom 的美国公司合作,我打电话给这家公司的 CEO,跟他说,我们很需要这样一部 DNA 排序仪,你可不可以支援我们买一部?他在 5 分钟之内就说可以。这个故事告诉我,有时我们大学和一些商业公司合作可以令我们的速度变快。

Deeptech:但后来你跟另外一家公司打了专利官司?

卢煜明:2005 年科学杂志采访我,斯坦福的一个教授史蒂芬 · 夸克看到那个报道,他觉得这个领域还挺有趣,就开始做这个东西。2007 年,我和他在同一时间用 Digital PCR 来做无创产前检查。

最有趣的是两篇论文是在同一天投稿的,都是在 2007 年 5 月 9 号。后来两篇论文都于 2008 年发表在 PNAS 上,我们都做这个东西,都申请了专利权。我的专利权授予了美国公司 Sequenom,史蒂芬的专利授予了 Verinata 公司,Verinata 之后被 Illumina 公司收购。之后 Illumina 和 Sequenom 打官司,结果是 2014 年两方和解。

他的发明为百万中国孕妇减轻痛苦|对话“科学突破奖”得主卢煜明

图|卢煜明和斯蒂芬于2008年在PNAS上发表的无创检测技术(来源:卢煜明)

那时有 4 场官司,我们赢了 3 场,他们赢了 1 场,Illumina 公司给了 Sequenom 一些钱,之后两家公司决定将各自的专利权放在一起,形成一个专利池。

史蒂芬 · 夸克后来接着上诉,今年最后是我们赢了。

史蒂芬这个人我原来不认识,他接受一些媒体采访时说,他是牛津毕业的。我和我太太也是牛津毕业的,我就回去和我太太说,我这个竞争对手也是牛津毕业的,并且也是毕业于 1994 年。我太太就去找我们当年牛津毕业的那张照片,竟然见到他也在照片里。

商业、资本与科学

Deeptech:你最早没有想到开公司,而是选择把专利转让出去,后来才选择开公司。

卢煜明:我一直受到的是学术训练,早先就想,把专利授权给一些公司比较容易实现应用。但到 2010 年无创产前诊断技术产品化之后,我发现有自己的公司还是有很多好处:对技术的发展方向、将来应该怎么做,你都有控制权。

而且我相信,中国需要有自己的科技产业;如果我有自己的公司,就可以训练自己的人才,所以那时我们就开了 Xcelom 公司。它其实不是我第一家公司,我在 2003 年还开过另外一家公司,但那时我还没有很投入地去做,Xcelom 是我第一家投入去做的科技公司,它的中文名叫雅士能,表示文人雅士都可以做商业,请了一个有商业经验的学生做的 CEO。

我很幸运,香港有个创新科技署,其处长特别鼓励我和我的同事去开这家公司,还介绍一些专业人士给我们,比如会计师、律师来帮我们,我很感激他。

Deeptech:不久前,Illumina 花 80 亿美元收购了 GRAIL,并打算在 2021 年开始将技术进行商业化推广。你觉得癌症早筛技术发展到临界点了吗?

卢煜明:我觉得是的。现在的癌症筛查技术就如同无创产前诊断技术在 2008 年的时候。无创产前诊断技术 2008 年是概念验证阶段,2011 年就推出来。GRAIL 是其中一家公司,还有 Thrive,Freenome 等。一些公司在定位自己的技术,我相信再有 3 年左右,就会见到一系列的产品出现在市场;5 年后,我相信会有足够多的数据出来。

Deeptech:你觉得癌症筛查产业,技术上是否有需要提升的地方?

卢煜明:我想如果你现在看数据,癌症分四个期(station 1 到 station 4)。越早期,灵敏度越低,现在 station 1 的癌症,灵敏度可能大概是 50% 左右,station 4 可能达到 85% 甚至更高。50% 的准确率够不够?我的看法是,这是有用的,起码你可以救回一半的人;如果你没有这项技术,那 50% 的人都不知道自己有癌症。我希望将来能够提升到 70% 甚至更高。

这个领域资金最充足的公司已经在做前瞻性大型的研究,有上万的样本量,以后如果你再跟进几年,会看到死亡率数据,有这个数据我们就会很清楚它是不是有用。

从产前检查到癌症筛查

Deeptech:你目前在产业上专注的是通过血液筛查鼻咽癌,选择的标志物是 EBV 病毒,一开始也遭到人质疑。

卢煜明:我是 1999 年开始做的,那时我们已经知道,可能 99% 的人身体里都有 EBV 病毒,我提出用这个来测试鼻咽癌,同事们怀疑,这会不会带来假阳性现象。但做完之后发现不会,因为健康身体里的病毒藏在细胞里,它不会流出来,有癌症的人病毒才会流出来,所以发现这是一个很好的标记。

这些故事告诉你,只有挑战现有的思维,你才会有新的发展。

我们临床测试是 2 万人,2017 年发表,大概做了 3 年多得到结果,灵敏度是 90%。没有用这项标志物时,以传统的病理方法筛查,结果中 75% 是后期患者;有了这个标志物,筛查出的 70% 是早期患者,这让患者生存率增加了 10 倍。现在技术其实已经成熟了,公司打算做一个产品,只是因为疫情,减慢了推出市场的速度,我希望快点推向市场。

研究方面,我们已经着手去做下一代技术了,叫片段学,讲 DNA 是如何变成片段的,里面有很多不同的新型的标记物。

他的发明为百万中国孕妇减轻痛苦|对话“科学突破奖”得主卢煜明

图|使用EBV病毒做标志物筛查后,鼻咽癌筛查出的早期患者比例大大增加(来源:卢煜明 )

Deeptech: 你的研究中几个关键的点,比如说你从妈妈的血液里提取胎儿的信息,用 EBV 病毒做鼻咽癌早筛,这些最初都是被质疑的。

卢煜明:我在做之前想得也是很小心的,我在心里面想,我觉得我是能做出来的。所以当我想完之后,我就会对我自己的想法有一定的信心,会坚持去做。我想这个东西是重要的,年轻人如果想做科研,要想一些创新和不同的东西。创新一定跟现在的潮流不同,如果跟潮流不同,你一定要有勇气和决心去做一些很高风险的东西。

检测、读懂与使用基因

Deeptech:你有个学生说,你对学生的要求非常高,做实验要标准、完美而且还要有美感。

卢煜明:我希望学术研究要做得全面、准确,也要快,因为要跟对手竞争;你的教授要求高,会让你进步更快。

做科学好像是一门艺术,如果你要写一篇文章,这项技术一定要有美感。我一直觉得,我们做科学的,是做遗产给之后的人,你有责任让这些遗产完美。

Deeptech:你这么多年的工作都是捕捉 DNA,然后去研究它,你认为在未来十年,DNA 相关技术会给我们人类和社会带来哪些方面的改变?

卢煜明:我想 DNA 技术在未来十年会越来越便宜。之前人们也说过,DNA 测序技术的价钱下降的速度比摩尔定律还要快,摩尔定律要 18 个月减半,而 DNA 测序价格下降的速度比这更快。一项技术越便宜就会有越多人使用。未来十年,我相信各地的政府、各地的医疗,看病技术中会有更多 DNA 数据参与。

有 DNA 数据在里面,很多东西都会变的。比如你可以相信,未来如果要移植器官,器官数据库会告诉你不同的人器官排异组合是怎么样的。我也相信将来癌症 DNA 筛查是很普及的,当然也会产生很多道德伦理或者隐私方面的问题。基因编辑技术这几年很热门,我相信未来十年它可能会常规化,会很 excited。

Deeptech:基因编辑技术很多人还是很担忧,用在人身上涉及到伦理,你觉得未来人们会怎么看待这个技术?

卢煜明:基因编辑技术可以分两种,如果是在体细胞里面做治疗性基因编辑,就没有什么争议性,你可以安全地、比较便宜地做,我相信很多病可以通过这种手段解决。比如地中海贫血症,就可以用基因编辑技术去编辑骨髓细胞;又或者可以编辑肝细胞,解决一些代谢方面的疾病。

但是另一种就具有争议性,那就是编辑会遗传给下一代的生殖细胞,也就是之前贺建奎事件里最具有争议的地方。在这个领域,将来如果技术成熟了,需要大家再讨论,这项技术是不是在某些特定的情形下可以做。

我也担心,如果这些技术很贵,比如几百万才能做,这就变成只有富人才能拥有的技术。相信将来的保险公司甚至政府机构也要想一下怎么支助这些技术的发展。

Deeptech:从技术上看,未来一个人可以在出生之前就能完全地被测出基因,这项技术最终会使用吗?

卢煜明:我们现在也发明了一种方法,在胎儿出生之前,用无创产前诊断的技术可以把整个基因图谱做出来。现在的问题在道德伦理方面,胎儿出生之前,如果你把整个基因图谱做出来,会预知一些疾病的患病风险。其中有些病是很晚才会发病的,比如在 40 岁以后,那是不是值得在那一刻就让父母知道?他们会很担心一些很迟发生的病,而且现在有很多 SNP(单核苷酸多态性)对疾病的影响不是很清楚。

我相信这类技术的价值在于提前窥察一些比较严重的病。有些无创产前诊断的公司可以检测二三十种不同的病,但如果要读取整个基因图谱,我相信在短时间内不会这样做。

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